Пиогенная гранулёма

Впервые пиогенная гранулёма была описана в 1844 году американским челюстным хирургом Симоном Хулликеном. В 1887 году Отто фон Боллингер описал поражения лёгких у лошадей и связал их с предполагаемым возбудителем Botryomyces equina. В связи с этим в литературе возникло представление об инфекционной, в том числе микотической, природе процесса и был введён термин «ботриомикоз». В 1897 году французские врачи Антонин Понсе и Л. Дор описали аналогичные поражения у человека, обозначив их термином «ботриомикома человека». Позднее гипотеза об инфекционной, в том числе микотической, природе этих очагов была признана несостоятельной, однако термин «ботриомикома» сохранился в литературе как историческое обозначение пиогенной гранулёмы^[4].

Термин «пиогенная гранулёма» был предложен в 1904 году американским дерматовенерологом Милтоном Бикслером Хартцеллом. В 1980 году С. Миллс и соавторы предложили патогенетически более точное обозначение «лобулярная капиллярная гемангиома», подчёркивающее сосудистую природу образования. В том же году М. Дэвис описал внутриклеточные включения в фибробластах с предполагаемым нарушением белкового обмена и выдвинул гипотезу о нарушении организации зародышевой ткани, которое они рассматривали как следствие депрессии ряда генов папиллярных фибробластов, включая возможное влияние ретровирусной инфекции^[5][6].

Пиогенную гранулёму подразделяют на клинические формы с учётом локализации, характера распространённости и условий возникновения^[7][8]:

• Околоногтевая форма. Может быть одиночной или множественной. Одиночный очаг может имитировать другие околоногтевые поражения, включая острый паронихий, и развиваться вторично на фоне острой или хронической местной травмы либо инфекции. Множественные околоногтевые очаги чаще всего связывают с приёмом лекарственных средств, а также с хроническими дерматозами, включая атопический дерматит и псориаз;
• Сателлитная форма, характеризуется появлением мелких очагов вокруг исходного образования. Встречается крайне редко и обычно формируется после травматизации первичного очага, в том числе после иссечения;
• Диссеминированная форма проявляется множественными очагами. Встречается редко, может возникать спонтанно или после травмирующих воздействий, включая ожоги. В качестве возможных провоцирующих факторов рассматривают отдельные лекарственные препараты и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор у пациентов с иммунодефицитными состояниями;
• Интраоральная форма локализуется на слизистой полости рта и чаще наблюдается у пациентов с иммуносупрессией, преимущественно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• Гестационная форма возникает во время беременности, преимущественно на дёснах, и обозначается как «опухоль беременных»;
• Внутривенная форма, при которой сосудистая пролиферация развивается в просвете вены и соединяется с её интимой посредством фиброваскулярной ножки;
• Подкожная форма, проявляющаяся в виде чётко отграниченного подкожного узла;
• Лекарственно-индуцированная форма связана с приёмом некоторых лекарственных средств, включая ретиноиды, антиретровирусные и противоопухолевые препараты.

Этиология пиогенной гранулёмы окончательно не установлена. Заболевание рассматривается как реактивное сосудистое образование, формирующееся в ответ на совокупность экзогенных и эндогенных воздействий. В качестве предполагаемых провоцирующих факторов рассматриваются механические повреждения, включая микротравмы и ожоги, хроническое локальное раздражение, инфекционно-воспалительные процессы и предшествующие дерматозы. Вместе с тем указания на травматический фактор в анамнезе выявляются лишь у части пациентов, что свидетельствует о его ограниченной роли^[7][8].

Значимое влияние оказывают гормональные факторы. Пиогенная гранулёма часто развивается в период беременности, полового созревания и менопаузы, а также на фоне приёма оральных контрацептивов. Эти состояния связывают с действием эстрогенов и прогестерона, которые способствуют усилению васкуляризации тканей, повышению проницаемости сосудистой стенки и увеличению чувствительности эндотелия к повреждающим воздействиям^[6][8].

Отдельное значение придаётся лекарственным воздействиям. Формирование пиогенных гранулём, включая множественные и диссеминированные формы, отмечено на фоне применения системных и топических ретиноидов, антиретровирусных препаратов, противоопухолевых средств, ингибиторов тирозинкиназ, иммунодепрессантов и других лекарственных препаратов, способных модифицировать ангиогенез^[8]. Лекарственно-индуцированные формы чаще характеризуются множественностью очагов и повышенной склонностью к рецидивированию^[7][9].

Дополнительно обсуждается роль инфекционных факторов, в частности бактериальной колонизации, однако убедительных данных, подтверждающих ведущую этиологическую роль инфекции, не получено^[9]. В отдельных случаях предполагается участие врождённых микроскопических сосудистых аномалий, а также цитогенетических нарушений. Несмотря на многообразие гипотез, единый этиологический механизм для всех клинических форм пиогенной гранулёмы не установлен^[10].

Патогенез пиогенной гранулёмы связывают с нарушением регуляции ангиогенеза, при котором проангиогенные стимулы преобладают над механизмами, ограничивающими рост сосудов. Пусковым моментом считается активация эндотелиальных клеток поверхностных микрососудов кожи или слизистых оболочек в ответ на повреждение, воспаление, гормональное влияние или фармакологическую стимуляцию^[5].

В процессе участвуют функционально специализированные субпопуляции эндотелиальных клеток. Их активация сопровождается возобновлением экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, что приводит к выходу ростковых и направляющих эндотелиальных клеток из состояния покоя. Эти клетки инициируют инвагинационный и спраутинговый ангиогенез, формируя новые капилляры, направленные в зоны относительной тканевой гипоксии^[5].

Избыточная продукция ангиогенных факторов приводит к формированию большого числа мелких извитых сосудов с узким просветом и недостаточно сформированной сосудистой стенкой. Повышенное сосудистое сопротивление и замедление кровотока в таких микрососудах нарушают микроциркуляцию, поддерживают гипоксическое состояние эндотелия и создают условия для персистирования патологического ангиогенеза. Эти процессы лежат в основе характерной дольчатой сосудистой архитектоники очага и его выраженной склонности к кровоточивости. Дополнительным механизмом патогенеза считается снижение апоптотической активности эндотелиальных и стромальных клеток. Обсуждается участие антиапоптотических белков, включая белки семейства Bcl-2 и сурвивин, а также дисфункция регуляторных сигнальных путей, контролирующих программируемую клеточную гибель. Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом способствует быстрому росту образования^[5][6].

В патогенезе также участвуют медиаторы воспаления и ангиогенеза, включая циклооксигеназу-2, интерлейкин-10, оксид азота и факторы роста фибробластов. Их действие усиливает сосудистую пролиферацию и поддерживают жизнеспособность эндотелиальных клеток в условиях воспаления и сосудистой перестройки. Совокупность указанных механизмов формирует морфологический фенотип пиогенной гранулёмы как доброкачественного, но активно растущего сосудистого образования^[6][8].

Пиогенная гранулёма встречается у лиц всех возрастных групп. Заболевание редко наблюдается у детей младше шести месяцев. Наибольшее число случаев приходится на детский, подростковый и молодой взрослый возраст. Среди детей наибольшая частота выявления приходится на школьный возраст^[7]. Во взрослом периоде кожные формы заболевания в целом выявляются реже, за исключением очагов, возникающих в связи с беременностью. Половые различия зависят от клинического варианта и локализации поражения. Для кожных форм характерно умеренное преобладание среди мужчин. Поражения слизистых оболочек, прежде всего полости рта, чаще встречаются у женщин, что связано с развитием очагов во время беременности и реже при использовании гормональных контрацептивов^[9]. Гестационная пиогенная гранулёма, также известная как «опухоль беременных», развивается примерно у 5 % беременностей и преимущественно локализуется в области дёсен^[4][8].

Расовой предрасположенности не выявлено^[9]. Наиболее типичная локализация включает кожу головы и шеи, а также верхние и нижние конечности. Поражения слизистых оболочек встречаются реже и могут затрагивать полость рта, верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт, а также конъюнктиву и роговицу^[4]. В детском возрасте пиогенная гранулёма составляет около 0,5 % всех узелковых образований кожи^[8].

Пиогенная гранулёма представляет собой одиночное доброкачественное сосудистое образование кожи или слизистых оболочек, отличающееся быстрым экзофитным ростом и отсутствием болевого синдрома. Типичный элемент — ярко-красная, красно-розовая или красно-коричневая папула либо узел мягкой или плотноэластической консистенции. Размер очага варьирует от нескольких миллиметров до 1-2 см, реже формируются крупные гранулёмы диаметром в несколько сантиметров^[4]. Рост образования обычно происходит в течение нескольких недель, после чего размеры стабилизируются^[1][7].

Поверхность очага вначале гладкая и влажная, затем часто эрозируется, покрывается серозно-геморрагическими корками или изъязвляется. Характерной клинической особенностью является выраженная кровоточивость: очаг легко травмируется и может кровоточить спонтанно либо при минимальном механическом воздействии, иногда с повторными и обильными кровотечениями^[2]. Именно кровоточивость часто становится ведущей причиной обращения пациента за медицинской помощью. На этапе обратного развития образование может уплотняться и приобретать фиброматозные черты^[7].

В большинстве наблюдений пиогенная гранулёма располагается на ножке и окружена эпидермальным ободком в виде так называемого «воротничка», однако возможны и сидячие формы. Пальпация образования обычно безболезненна. Очаги преимущественно солитарные, однако в редких случаях наблюдаются множественные, сателлитные или диссеминированные формы, особенно после травмы, ожогов или предшествующих лечебных вмешательств^[7][8].

Кожные формы наиболее часто локализуются на пальцах кистей, в области ногтевых валиков, на лице, шее, туловище и дистальных отделах конечностей. В детском возрасте преобладает поражение кожи головы и шеи. Околоногтевые и подногтевые формы имитируют воспалительные заболевания ногтевого аппарата и часто развиваются на фоне вросшего ногтя^[4][7].

Пиогенная гранулёма слизистых оболочек чаще всего выявляется в полости рта, на дёснах, губах и языке. Такие образования могут иметь ножку или широкое основание, отличаются интенсивной окраской, склонностью к кровоточивости и покрыты фибринозным налётом. Реже поражаются другие слизистые оболочки, включая конъюнктиву и слизистую носа^[7][9].

К редким клиническим формам относят подкожную пиогенную гранулёму, проявляющуюся в виде чётко отграниченного подкожного узла, а также внутривенный вариант, при котором образование развивается в просвете вены и клинически выглядит как медленно увеличивающийся мягкий подкожный узел, чаще в области шеи или верхних конечностей. В исключительных случаях пиогенная гранулёма выявляется во внутренних органах, включая желудочно-кишечный тракт, где может проявляться хронической или острой кровопотерей и анемией^[7][8].

Основным методом лабораторной диагностики пиогенной гранулёмы является гистологическое исследование биопсийного материала изменённого участка кожи или слизистой оболочки. Морфологическая картина характеризуется выраженной сосудистой пролиферацией с формированием дольчатых скоплений капилляров в дерме. Капилляры выстланы уплощёнными или умеренно набухающими эндотелиальными клетками и располагаются в рыхлой фибромиксоидной строме, содержащей фибробласты и воспалительный инфильтрат^[1]. При малом увеличении архитектоника очага соответствует чётко отграниченному экзофитному полиповидному разрастанию. Эпидермис над образованием часто истончён, эрозирован или изъязвлен. По периферии часто формируется эпидермальный воротничок, образованный удлинёнными эпидермальными выростами и гиперплазированными структурами кожных придатков, отделяющими очаг от подлежащей дермы^[9]. В папиллярном и верхнем ретикулярном слоях дермы сосуды организованы в дольки, между которыми располагается отёчная или фибромиксоидная строма^[7][8].

В ранних стадиях морфологическая картина может напоминать грануляционную ткань с радиальным расположением капилляров, выраженным отёком и смешанным воспалительным инфильтратом, представленным лимфоцитами, нейтрофилами, плазматическими и тучными клетками. По мере созревания очага воспалительный компонент уменьшается, а дольчатая организация становится более выраженной. В стадии регресса преобладают фиброзные изменения стромы. Митотическая активность эндотелиальных клеток варьирует и не рассматривается как специфический диагностический признак. В отдельных случаях выявляется экстрамедуллярный гемопоэз. Для внутривенной формы характерно соединение очага с интимой вены посредством фиброваскулярной ножки при менее выраженной дольчатости сосудистой пролиферации^[7][8].

Иммуногистохимическое исследование обычно не требуется при типичной клинико-морфологической картине. При его выполнении эндотелиальные клетки экспрессируют сосудистые маркеры CD31, CD34 и фактор VIII, и не экспрессируют GLUT-1, что позволяет дифференцировать пиогенную гранулёму от инфантильной гемангиомы. В случаях атипичного строения или диагностических сомнений иммуногистохимия используется как вспомогательный метод^[7].

Дерматоскопическая картина отличается рядом характерных признаков. Наиболее часто выявляется красная или красно-беловатая гомогенная зона без выраженной лакунарной структуры, отражающая интенсивную сосудистую пролиферацию. По периферии очага часто определяется белый или кератинизированный воротничок, соответствующий эпидермальному ободку. Дополнительным признаком являются белые линейные структуры, пересекающие образование и формирующие рельсоподобный рисунок, что связывают с наличием фиброзных перегородок. В ряде случаев выявляются поверхностная эрозия или изъязвление. Пигментные элементы, характерные для меланоцитарных новообразований обычно отсутствуют^[9][11].

Ультразвуковое исследование проводится преимущественно при околоногтевых формах. Очаг визуализируется как чётко отграниченное гипоэхогенное образование экзофитного или полиповидного характера с ровными контурами. При допплеровском картировании определяется выраженная гиперваскуляризация с сохранённым артериальным кровотоком^[8][12].

Отражательная конфокальная микроскопия может использоваться как дополнительный метод и позволяет визуализировать поверхностные сосудистые структуры, однако применяется ограниченно^[8].

Дифференциальную диагностику пиогенной гранулёмы следует проводить со следующими заболеваниями^[7][8][13]:

• базальноклеточный рак кожи;
• кожные проявления карциномы Меркеля;
• кожные проявления карциномы сальных желёз;
• анапластическая крупноклеточная лимфома;
• атипичная фиброксантома;
• узловая меланома^[1];

• ангиосаркома^[4];
• саркома Капоши^[1];
• бациллярный ангиоматоз^[1];
• гломусная опухоль^[4];
• различные формы капиллярных гемангиом;
• ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией;

• периферическая оссифицирующая фиброма;
• центральная гигантоклеточная гранулёма;
• грануляционная ткань на фоне небольшой травмы или расчёсов;
• свищ одонтогенного происхождения;
• спонгиотическая гиперплазия дёсен;

• периостит одонтогенный острый;
• лейшманиоз;
• контагиозная эктима;
• вульгарная бородавка;
• контагиозный моллюск^[2];

• нейрофиброма;
• гипертрофический пульпит;
• болезнь Кимуры;
• эккринная порома^[1];
• кератоакантома^[4];
• метастатическое поражение;

• приобретённая дигитальная фиброкератома;
• гигантоклеточная опухоль сухожильного влагалища;
• вегетирующая пиодермия^[4];
• шиповидноклеточная эпителиома^[4].

Наиболее частыми осложнениями являются кровоточивость и болезненность, возникающие при минимальной травматизации очага. Возможны изъязвление поверхности и вторичное инфицирование. При расположении на открытых участках кожи пиогенная гранулёма может приводить к заметному косметическому дефекту и вызывать психологический дискомфорт. После хирургического удаления возможно рубцевание, а при неполном удалении повышается риск рецидива. В редких случаях выраженное или повторяющееся кровотечение приводит к развитию анемии. Оральная пиогенная гранулёма может сопровождаться выраженной резорбцией костной ткани^[7][9].

Лечение пиогенной гранулёмы проводят преимущественно из-за склонности очага к изъязвлению и кровоточивости, а также при выраженном косметическом дефекте. Выбор метода зависит от локализации, размеров и формы основания образования. Независимо от тактики следует учитывать риск рецидива, который возрастает при сохранении ткани гранулёмы в зоне основания^[7].

Предпочтительным методом считается полное хирургическое иссечение с захватом подлежащих тканей, поскольку оно обеспечивает наиболее надёжное удаление и позволяет направить материал на гистологическое исследование^[8]. Вмешательство выполняют под местной анестезией. При крупных образованиях и при широком основании выполняют иссечение с захватом более глубоких слоёв^[2]. При рецидивирующих поражениях и при образованиях без выраженной ножки обычно выбирают иссечение с первичным ушиванием, что облегчает гемостаз и снижает вероятность повторного роста. В косметически значимых зонах часто применяют срезающее удаление или кюретаж, но с обязательной коагуляцией ложа, поскольку сохранение фрагментов ткани повышает риск рецидива^[4][7].

К методам локальной деструкции относят криодеструкцию, электрокоагуляцию, химическую коагуляцию (в том числе нитратом серебра) и лазерное воздействие. Эти способы используют как самостоятельное лечение или как этап после механического удаления для обработки основания очага и уменьшения кровоточивости^[8]. Лазерные методики включают углекислотный лазер, импульсный лазер на красителе и неодимовый лазер на иттрий-алюминиевом гранате 1064 нм^[7]. Для неодимового лазера на иттрий-алюминиевом гранате описывают более высокий риск рубцевания, что связывают с глубоким проникновением излучения и выраженным тепловым воздействием на дерму. При использовании излучения 595 нм риск рубцевания ниже, но выраженный клинический эффект может требовать серии процедур, а ранней реакцией часто бывает пурпура. Для снижения риска пурпуры и рубцов принципиально важно максимально селективное воздействие на микрососудистое русло папиллярной дермы без повреждения окружающих тканевых структур. Этим требованиям соответствует излучение с длиной волны 578 нм, хорошо поглощаемого оксигемоглобином при относительно меньшем взаимодействии с водой и липидами^[5].

Медикаментозные подходы рассматривают как вспомогательные и применяют при отдельных клинических ситуациях. Местно используются имиквимод, алитретиноин, тимолол и другие бета-адреноблокаторы, фенол при околоногтевых поражениях, а также внутриочаговые инъекции глюкокортикоидов и склерозирующих средств^[9][10]. При лекарственно-индуцированных формах по возможности устраняют провоцирующий фактор, включая отмену причинного препарата. При беременности учитывают возможность уменьшения очагов после родоразрешения, поэтому при отсутствии значимой кровоточивости и иных осложнений допустимо обсуждать отсрочку вмешательства до окончания беременности^[7][8].

Пиогенная гранулёма является доброкачественным сосудистым образованием и не склонна к малигнизации. Самопроизвольная регрессия наблюдается редко, исключение составляют очаги, возникшие во время беременности, которые уменьшаются после родоразрешения. В остальных случаях очаг сохраняется и может приводить к кровоточивости, изъязвлению и выраженному косметическому дефекту. После неполного удаления высокая вероятность рецидива, особенно при поражении дёсен, поэтому предпочтительно полное иссечение^[7]. Многократные рецидивы затрудняют лечение, а интенсивное кровотечение в отдельных случаях становится причиной анемии^[8][9].

Наблюдение у врача-дерматовенеролога. Наблюдение показано до полного разрешения очага и после лечения для своевременного выявления рецидива^[7].

Специфических мер профилактики пиогенной гранулёмы не разработано. При наличии очевидного травмирующего фактора его по возможности устраняют, поскольку постоянное механическое раздражение поддерживает кровоточивость и замедляет заживление. Рекомендуется не травмировать очаг, не расчёсывать его и не предпринимать попыток самостоятельного удаления, так как это повышает риск кровотечения и вторичного инфицирования. При лекарственно-индуцированных поражениях целесообразно провести коррекцию терапии^[7][8].