Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома

Данный тип лимфомы был впервые описан австрийскими дерматологами В. Пфледжером и Й. Таппайнером в 1957 году. Первоначально внутрисосудистые злокачественные клетки ошибочно идентифицировались как эндотелиальные, и заболевание было известно под названием «системный пролиферативный ангиоэндотелиоматоз». Позже, в 1986 году, с развитием иммуногистохимических методов исследования было доказано лимфоидное происхождение этих клеток. Это открытие привело к смене терминологии, и патология стала называться ангиотропной, или внутрисосудистой, крупноклеточной лимфомой. Классификация Всемирной организации здравоохранения, принятая в 2008 году, окончательно определила это заболевание как отдельный подтип диффузной В-крупноклеточной лимфомы, ключевой особенностью которого является рост опухолевых клеток исключительно внутри просвета мелких сосудов, преимущественно капилляров^[3].

Согласно классификации ВОЗ, по клинической картине выделяют «классический» вариант (ранее известный как «западный»), для которого характерны поражения кожи и центральной нервной системы и вариант, ассоциированный с гемофагоцитарным синдромом (ранее «азиатский»), который характеризуется полиорганной недостаточностью, панцитопенией и гепатоспленомегалией. Также был предложен третий, «кожный» вариант, который характеризуется более благоприятным прогнозом и уникальными клиническими особенностями^[2][4].

ВВККЛ является редким типом экстранодальной неходжкинской лимфомы с во многом неизвестной этиологией. Предполагается, что в развитие заболевания вносят вклад различные хромосомные транслокации, в частности, затрагивающие гены BCL2 и BCL6. Также этиологическую роль может играть ускользание опухоли от иммунного надзора, на что указывают структурные варианты генов PD-L1 и PD-L2, обнаруживаемые с высокой частотой при данной лимфоме^[2].

Патогенез ВВККЛ объясняется уникальной неспособностью опухолевых лимфоцитов покидать просвет кровеносных сосудов (экстравазировать). Опухолевые клетки экспрессируют молекулы, необходимые для миграции и адгезии к эндотелию, однако у них отсутствуют ключевые молекулы, критически важные для проникновения в ткани. В их числе — отсутствие молекулы CD29 (β1 интегрина), сниженная экспрессия хемокиновых рецепторов (таких как CXCR5, CCR6, CCR7) и отсутствие матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9), которые разрушают внеклеточный матрикс для инвазии в паренхиму органов. Кроме того, дисбаланс в системе хемокинов (например, экспрессия CXCR3 и CXCR4 опухолевыми клетками при отсутствии соответствующих лигандов на эндотелии) также препятствует выходу из сосудистого русла. Таким образом, ключевым патогенетическим механизмом ВВККЛ является совокупность дефектов, блокирующих экстравазацию, что и отличает её от других диффузных В-крупноклеточных лимфом. Связь заболевания с инфекционными агентами (такими как вирус Эпштейна — Барр, T-лимфотропный вирус человека или герпесвирус 8-го типа) не подтверждена^[5].

Просвет кровеносного сосуда является не только средой для распространения болезни, но и местом её активной репликации, что подтверждается наличием фигур митоза и высоким пролиферативным индексом, выявляемым при иммуногистохимическом окрашивании на Ki-67. В этом типе лимфомы могут распознаваться различные паттерны роста, которые обычно сосуществуют в одном образце или у одного пациента. При «дискогезивном» паттерне клетки ВВККЛ располагаются преимущественно в центральной части кровеносных сосудов и имеют свободно плавающий вид, тогда как при «когезивном» паттерне опухолевые клетки почти полностью заполняют просвет, и оценка сосудистой структуры затруднена. Менее частый паттерн называется «маргинальным», потому что опухолевые клетки преимущественно прилипают к эндотелию, оставляя свободной центральную часть просвета. Случаи ВВККЛ, ассоциированные с гемофагоцитозом, сопровождаются наличием неопухолевых гистиоцитов, заполненных эритроцитами или мононуклеарными клетками^[5].

Опухолевые клетки в большинстве случаев крупные, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и скудной цитоплазмой. Ядерная мембрана обычно гладкая, реже с неровными контурами. Описаны единичные случаи, характеризующиеся клетками меньшего размера с неправильной формой ядер. Ядрышко может быть одиночным или могут быть множественные ядрышки^[5].

ВВККЛ — это чрезвычайно редкий вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы. На её долю приходится лишь около одного процента от всех случаев этого заболевания. Ежегодная заболеваемость оценивается менее чем в 0,5 случая на миллион человек. Данная патология типично диагностируется у пациентов с возрастом около 70 лет, и с примерно равной частотой встречается у мужчин и женщин^[4].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• первичная В-клеточная лимфома кожи;
• псевдолимфома;
• тромбофлебит;
• хроническая венозная недостаточность;
• акроангиодерматит (псевдосаркома Капоши);
• саркома Капоши;
• гемангиома;
• панникулит при системной красной волчанке;
• подкожная Т-клеточная лимфома по типу панникулита;
• ангиоэндотелиоматоз;
• панникулит при дефиците альфа-1-антитрипсина;
• эозинофильный фасциит;
• узловатая эритема;
• травматический панникулит;
• гематома;
• аутовоспалительные синдромы.

Основными осложнениями являются тромбоэмболические явления и острое нарушение мозгового кровообращения^[2][7].

ВВККЛ лечится с помощью химиотерапии по схеме R-CHOP, которая включает ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон. Добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии значительно повышает частоту ответа на лечение и общую выживаемость пациентов. Данная комбинированная терапия позволяет достичь частоты ответа свыше 60 %, трёхлетней общей выживаемости более 30 % и возможной длительной ремиссии. Поскольку режим R-CHOP не проникает через гематоэнцефалический барьер, требуется дополнительная терапия, направленная на профилактику и лечение поражения центральной нервной системы. К таким мерам относится интратекальное введение химиопрепаратов, системное применение метотрексата, а в случае лептоменингеального заболевания — более интенсивные вмешательства, такие как лучевая терапия и декомпрессия спинного мозга^[2].

Прогноз при ВВККЛ остаётся в целом неблагоприятным, несмотря на улучшение результатов с применением режима R-CHOP. К основным предикторам неблагоприятного исхода относятся: возраст старше 70 лет, поражение центральной нервной системы, повышенный активности лактатдегидрогеназы (≥700 МЕ/л), а также наличие более одного экстранодального очага и низкий статус активности по шкале ECOG. Важным положительным прогностическим фактором является наличие изолированных кожных проявлений (кожный вариант), который ассоциируется с достоверно более высокой выживаемостью. Однако при сочетании кожных и висцеральных поражений прогноз становится менее определённым^[2].