Гепатоспленальная Т-клеточная лимфома

ГСТЛ — это редкий подтип периферической Т-клеточной лимфомы, впервые описанный в 1981 году и включённый в пересмотренную Европейско-Американскую классификацию лимфом в 1994 году как временная категория под названием «γδ гепатоспленальная Т-клеточная лимфома». После выявления редких случаев с αβ фенотипом, для описания этой опухоли во Всемирной классификации здравоохранения был принят термин «гепатоспленальная Т-клеточная лимфома», который впервые начали использовать с 1990 года^[2].

ГСТЛ классифицируется в категории «зрелые T-клеточные и NK-клеточные новообразования» согласно пятой редакции классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения^[3].

ГСТЛ характеризуется пролиферацией зрелых Т-клеток небольшого и среднего размера, которые инфильтрируют синусоиды печени и селезёнки. Хотя большинство случаев заболевания возникают первично, около 20 % развиваются на фоне иммуносупрессии или нарушений в работе иммунной системы, в частности при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника, гематологических злокачественных новообразованиях и после трансплантации органов. К специфическим препаратам, связанным с развитием ГСТЛ , относятся препараты, входящие в распространённые схемы лечения воспалительных заболеваний кишечника, например, антагонисты фактора некроза опухоли и тиопуриновые иммуномодуляторы, например, азатиоприн и 6-меркаптопурин. Факторами риска развития лимфомы при воспалительных заболеваниях кишечника являются молодой возраст, сочетанное применение антагонистов фактора некроза опухоли препаратов и тиопуринов, болезнь Крона как подтип воспалительного заболевания кишечника, мужской пол и длительная терапия тиопуринами продолжительностью два года и более^[2].

Молекулярные исследования выявили характерные для ГСТЛ генетические изменения: мутации в генах STAT3, STAT5B, PIK3CD, а также в генах, отвечающих за модификацию хроматина. При этом ГСТЛ демонстрирует уникальный молекулярный профиль, отличающий её от других Т-клеточных лимфом — в ней отсутствуют частые для других лимфом мутации в генах RHOA и CD28^[4].

Механизм развития ГСТЛ изучен недостаточно. Считается, что опухоль в большинстве случаев происходит из функционально незрелых Т-клеток селезёнки. Иная гипотеза связывает возникновение лимфомы с активацией сигнального пути JAK/STAT и мутациями в генах-модификаторах хроматина, таких как SETD2. Дальнейшее развитие заболевания может быть связано с дополнительными хромосомными аномалиями — изохромосомой 7q и трисомией по 8 хромосоме^[4].

До 20 % случаев ГСТКЛ развиваются на фоне длительной иммуносупрессии. Предполагается, что злокачественная трансформация Т-клеток при этом представляет собой многоэтапный процесс, связанный с селекцией клонов с преимуществом в выживании. Однако роль ингибиторов фактора некроза опухоли остаётся дискуссионной — некоторые исследования показывают их пролиферативное действие на γδ Т-клетки, в то время как другие данные свидетельствуют, что эти препараты не являются обязательным фактором развития лимфомы^[4].

Заболевание характеризуется синусоидальной инфильтрацией печени, селезёнки и костного мозга. При макроскопическом исследовании селезёнка значительно увеличена, её ткань имеет однородный тёмно-коричневый цвет на разрезе. Микроскопически выявляется расширение красной пульпы за счёт инфильтрации атипичными лимфоидными клетками с одновременной атрофией белой пульпы. Поражение костного мозга наблюдается у большинства пациентов на момент диагностики и имеет синусоидальный или интерстициальный характер. В некоторых случаях опухолевые Т-клетки могут напоминать бласты. В печени описываются три варианта инфильтрации: синусоидальный, выраженная перипортальная инфильтрация с распространением в синусоиды и узловая паренхиматозная инфильтрация. В поражённых тканях может отмечаться эритрофагоцитоз. Несмотря на частое вовлечение костного мозга, лимфоцитоз и лейкемические проявления встречаются редко, так же как и поражение лимфатических узлов^[2].

ГСТЛ является крайне редким заболеванием, на которое приходится около 1,4—2 % диагнозов зрелых Т-клеточных лимфом у взрослых во всём мире. Средний возраст диагностики составляет 30—35 лет. У детей и подростков заболевание встречается ещё реже — распространённость составляет примерно 0,05 случая на миллион человеко-лет. Характерен половой диморфизм: у мужчин диагноз устанавливают в 1,5—6,5 раз чаще, чем у женщин^[3].

Дифференциальная диагностика ГСТЛ проводится со следующими заболеваниями^[2][6]:

• Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов;
• Т-лимфобластный лейкоз;
• первичная кожная Т-клеточная лимфома;
• мономорфная эпителиотропная кишечная Т-клеточная лимфома;
• агрессивный NK-клеточный лейкоз;
• острые вирусные инфекции;
• хроническая активная инфекция вирусом Эпштейна — Барр;
• гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

В связи с редкостью заболевания стандартная терапия при ГСТЛ не разработана. Основной подход включает интенсивную полихимиотерапию с последующей консолидацией трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Для индукционной терапии применяются интенсивные режимы на основе препаратов платины и цитарабина, которые показывают более высокую эффективность по сравнению с антрациклин-содержащими схемами. При достижении контроля заболевания рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, при этом миелоаблативные режимы кондиционирования с тотальным облучением могут давать лучшие результаты, а использование родственных доноров требует осторожности в связи с возможными иммунными нарушениями у родственников^[3][5].

В рамках инновационных подходов изучается иммунотерапия, включая брентуксимаб ведотин даже при минимальной экспрессии CD30, а при рефрактерном к терапии течении заболевания рассматривается смена режимов химиотерапии и таргетные препараты^[3][5].

Прогноз при ГСТЛ в целом неблагоприятный, характерно быстрое снижение выживаемости в первые месяцы после диагностики. Общая выживаемость остаётся крайне низкой — пятилетняя выживаемость составляет менее 15 %. К факторам, ассоциированным с худшим исходом, относятся повышенная концентрация билирубина и повышенная активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, а также наличие трисомии по 8 хромосоме и аберраций 7 хромосомы на момент постановки диагноза^[3][4].

Не разработано.

Не разработана.