Агрессивный NK-клеточный лейкоз
Агресси́вный NK-кле́точный лейко́з (АНКЛ) — это системный злокачественный процесс, который преимущественно поражает лиц азиатского происхождения, характеризуется молниеносным течением и практически всегда ассоциирован с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). Точная этиология этого заболевания остаётся малоизученной в связи с его крайней редкостью. Предполагается, что ВЭБ играет важную роль в патофизиологии этой злокачественной опухоли и считается одним из ключевых факторов, ответственных за её агрессивный характер. Заболевание характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом[1][2].
История
Термин АНКЛ впервые был упомянут в публикации Фернандеса и соавторов в 1986 году, где описан случай 70-летнего мужчины с множественными эпизодами перфорации кишечника, спленомегалией и инфильтрацией костного мозга клетками, морфологически сходными с большими гранулярными лимфоцитами, но лишёнными маркеров Т-клеток. Заболевание имело быстро прогрессирующее течение и закончилось летальным исходом в течение двух месяцев, а на аутопсии выявлено обширное поражение костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов и тощей кишки, при этом цитогенетический анализ показал клональные аберрации, что позволило авторам заключить, что болезнь является неопластической, и предположить, что она представляет собой агрессивную форму NK-клеточного лейкоза. В 1988 году Имамура и соавторы сообщили о двух случаях NK-клеточного лейкоза без клональных перестроек генов Т-клеточного рецептора. Двумя годами позже, сравнив четыре случая АНКЛ с семью другими аналогичными случаями из литературы, пришли к выводу, что это заболевание исходит из «третьей линии лимфоидных клеток» и использовали термин «агрессивный лейкоз из натуральных киллеров». В 1994 году Пересмотренная европейско-американская классификация лимфоидных новообразований признала АНКЛ отдельной нозологической единицей, отличной от экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, и такое разделение было принято в классификации ВОЗ[3].
Этиология
Точная этиология АНКЛ остаётся малоизученной в связи с крайней редкостью этого заболевания. Предполагается, что ВЭБ играет важную роль в этиологии данной опухоли и считается одним из многих факторов, ответственных за её агрессивный характер. Согласно существующей гипотезе, ВЭБ помогает опухолевым NK-клеткам избегать воздействия активированных цитотоксических T-лимфоцитов посредством латентной инфекции I типа[1].
Молекулярно-генетические исследования выявили характерный спектр мутаций при АНКЛ, включающий мутации в генах TP53, TET2, CREBBP, MLL2, DDX3X, STAT3, ASXL1, а также в генах пути RAS-MAPK и эпигенетических модификаторов. Также для заболевания характерны хромосомные аберрации, в частности, дупликация 1q, инверсия и делеция 3p, транслокация t(3;11), изохромосома i(7q), делеция 7q, делеция 14q[1].
Классификация
Патогенез
Патогенез АНКЛ характеризуется сложным взаимодействием генетических нарушений и вирусных факторов. Ключевым механизмом является гиперактивация сигнального пути JAK-STAT, которая может происходить как за счёт соматических мутаций в генах STAT3, STAT5B, JAK2, JAK3, так и под влиянием иных стимулов, в частности, повышенного уровня интерлейкина-10, индуцированного ВЭБ. Активация этого пути приводит к фосфорилированию STAT3 и последующей активации транскрипционного фактора MYC, который запускает метаболическое перепрограммирование опухолевых клеток, усиливая синтез нуклеотидов и гликолиз[1][3].
ВЭБ также способствует онкогенезу через свои малые РНК, которые индуцируют массивную выработку интелейкина-10, создавая петлевой механизм активации сигнального пути JAK-STAT. При этом патогенез ВЭБ-негативных случаев демонстрирует сходные молекулярные профили, что указывает на существование альтернативных механизмов, независимых от вирусной инфекции, но приводящих к аналогичным последствиям[3]
Эпидемиология
АНКЛ представляет собой редкое заболевание, которое преимущественно регистрируется в странах Восточной Азии. Распространённость среди мужчин в 2-3 раза выше, чем среди женщин, при этом медиана возраста развития болезни составляет 40-42 года. В мировой англоязычной литературе описано около 350 случаев данного заболевания[4][5].
Диагностика
Клиническая картина
У большинства пациентов с АНКЛ наблюдается характерный симптомокомплекс, включающий В-симптомы (лихорадка, ночная потливость, потеря веса и общее недомогание), а также лимфаденопатию и гепатоспленомегалию. Клиническое течение часто носит фульминантный характер, когда у пациентов быстро развиваются коагулопатиия и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, с последующим возникновением полиорганной недостаточности[3].
Лабораторные исследования
Клинический анализ крови: характерна панцитопения, возможно явления лейкоцитоза, изолированной тромбоцитопении[5][6].
Микроскопия мазка крови: обычно выявляются опухолевые клетки от средних до крупных размеров с умеренным количеством базофильной агранулярной цитоплазмы, часто содержащей пустые вакуоли. Для опухолевых клеток типичны сильно неправильные ядерные контуры и открытый хроматиновый рисунок с выраженными ядрышками[3].
Биохимический анализ крови: часто наблюдается повышение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы[5][6].
При цитогенетическом анализе выявлются характерные хромосомные аберрации: дупликация 1q, делеции и инверсии 3p, транслокация t(3;11), изохромосома i(7q), делеции 7q и 14q[1].
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет идентифицировать частые мутации в генах TP53, TET2, CREBBP, MLL2, DDX3X, STAT3, ASXL1, а также в компонентах сигнального пути RAS-MAPK[1].
Миелограмма: при исследовании определяются рассеянные и рыхлые скопления аномальных лимфоцитов, размер которых варьирует от нормального до крупного с выраженным полиморфизмом, причём некоторые клетки приближаются по величине к мегакариоцитам. Данные аномальные лимфоциты характеризуются крупными ядрами, обильной бледно-голубой цитоплазмой и выраженными азурофильными гранулами[4][6].
Гистологическое исследование биоптата костного мозга: поражение костного мозга при АНКЛ может быть выраженным или минимальным, с двумя основными типами инфильтрации: интерстициальным и синусоидальным. Опухолевые клетки обычно среднего размера, содержат умеренное количество цитоплазмы и имеют резко неправильные ядра с конденсированным хроматином и заметными ядрышками. Апоптоз и очаговые некрозы являются частыми находками, однако обширные зоны некроза для АНКЛ не характерны[3].
При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки демонстрируют цитоплазматическую экспрессию CD3 при отрицательности по поверхностному CD5, CD7, CD4, CD8, CD43, CD56, TIA1[3][4].
Проточная цитометрия выявляет атипичную популяцию NK-клеток с характерным иммунофенотипом: поверхностный CD3⁻, CD2⁺, CD56⁺, CD57⁻, отрицательность по CD4, CD5, CD8 и поверхностным TCR αβ/γδ, при этом сохраняется экспрессия цитотоксических маркеров TIA1, гранзима B и перфорина. Ключевыми диагностическими признаками являются потеря экспрессии CD7 и отсутствие иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток[3][4].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика АНКЛ включает: экстранодальную NK/T-клеточную лимфому, ассоциированную с ВЭБ, и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз[7].
Лечение
Стандартная терапия АНКЛ не разработана в связи с редкостью заболевания. В качестве терапии первой линии рекомендуется режим SMILE (метотрексат, дексаметазон, ифосфамид, этопозид, месна, аспарагиназа), хотя доказательная база ограничена ретроспективными исследованиями. Альтернативным подходом является монотерапия L-аспарагиназой с последующим переходом на режим SMILE после стабилизации состояния пациента и улучшения функции органов[5].
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рекомендуется всем пациентам с АНКЛ, достигшим ответа на индукционную терапию, поскольку без трансплантации даже при полной ремиссии практически неизбежен рецидив. Исследования показывают, что трансплантация может обеспечить длительное выживание[5][6].
Для лечения рефрактерных и рецидивирующих форм изучается эффективность применения таргетных препаратов[5]:
- ингибиторы контрольных точек демонстрируют эффективность, при этом пембролизумаб показывает высокие показатели полных ремиссий, особенно у пациентов с мутациями гена PD-L1;
- комбинация синтилимаба с ингибитором гистондеацетилазы хидамидом увеличивает частоту ответа;
- брентуксимаб ведотин для CD30-позитивных случаев, анти-CD38 антитело даратумумаб и пероральный ингибитор гистондеацетилазы хидамид также демонстрируют высокую эффективность.
Перспективными направлениями являются аутологичные цитотоксические Т-лимфоциты против антигенов ВЭБ, а также ингибиторы сигнального пути JAK-STAT, показавшие эффективность в доклинических исследованиях. Для АНКЛ отдельно отмечается перспективность ингибиторов BCL2 и JAK2 in vitro[5].
Прогноз
Прогноз при АНКЛ в целом остаётся крайне неблагоприятным с медианой общей выживаемости 2-3 месяца. Единственным потенциально излечивающим методом лечения является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При подостром варианте течения АНКЛ, который характеризуется наличием симптомов инфекционного мононуклеоза продолжительностью более 90 дней до развития фульминантной стадии, прогноз значительно лучше с медианой выживаемости 214 дней[5].
Примечания
Литература
- Fujimoto A., Suzuki R. Progress in the treatment of NK-cell lymphoma/leukemia (англ.) // J Cancer Metastasis Treat. — 2021. — Vol. 7. — P. 66. — doi:10.20517/2394-4722.2021.157.
- El Hussein S., Medeiros L.J., Khoury J.D. Aggressive NK Cell Leukemia: Current State of the Art (англ.) // Cancers (Basel). — 2020. — Vol. 12, no. 10. — P. 2900. — doi:10.3390/cancers12102900.
- Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., Ковригина А.М., Шолохова Е.Н., Френкель М.А., Кондратьева Т.Т., Гривцова Л.Ю., Флейшман Е.В., Павловская А.И. Острый лейкоз из миелоидных/NK-клеток-предшественников. Описание случая и обзор литературы // Онкогематология. — 2007. — № 3. — С. 65—69. — doi:10.17650/1818-8346-2007-0-3-65-69.
- Sumbly V., Vest M., Landry I. Aggressive Natural Killer Cell Leukemia: A Brief Overview of Its Genomic Landscape, Histological Features, and Current Management (англ.) // Cureus. — 2022. — Vol. 14, no. 2. — P. e22537. — doi:10.7759/cureus.22537.