Болезнь Сезари

Болезнь впервые описана французским дерматологом Альбером Сезари^[7].

Распространённость составляет 1 на 10 млн человек^[8]. Синдром Сезари составляет менее 5 % от всех первичных кожных лимфом. Средний возраст начала заболевания — 60-65 лет, чаще болеют мужчины^[9].

В США заболеваемость составляет 0,8-0,9 случаев на 1 млн человек в год. Болезнь чаще встречается у мужчин и пожилых. Генетическая предрасположенность не выявлена^[6]. У темнокожих людей заболевание встречается в два раза чаще, чем у людей со светлой кожей^[10][11].

Этиология развития заболевания до конца не изучена. У большинства пациентов выявляются различные генетические и хромосомные аномалии, однако чёткой наследственной предрасположенности не обнаружено. Мутации чаще всего носят соматический характер и возникают в течение жизни. Среди выявленных изменений — делеции в 10-й и 17-й хромосомах, а также дупликации в 8-й и 17-й хромосомах. Кроме того, мутации затрагивают гены, регулирующие активность супрессоров опухолевого роста, эпигенетические механизмы, сигнальные пути Т-лимфоцитов, их выживание, дифференцировку и миграцию в кожу^[8][9][10].

Среди возможных триггеров рассматривают хроническую антигенную стимуляцию, в том числе воздействие бактериальных суперантигенов, например, Staphylococcus aureus. Однако чёткой связи синдрома Сезари с инфекционными агентами, включая вирусы, пока не установлено^[10].

К факторам риска развития синдрома Сезари относят^[8]:

• пожилой возраст,
• мужской пол,
• этническая принадлежность — заболевание чаще встречается у лиц афроамериканского происхождения.

Кроме того, имеются данные о развитии заболевания у некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами янус-киназ, однако прямая причинно-следственная связь требует дальнейшего изучения^[10].

Синдром Сезари развивается в результате неконтролируемой пролиферации злокачественных Т-лимфоцитов памяти, экспрессирующих маркеры CD3, CD4, CD45RO и CCR4, а также CD27, CCR7 и L-селектин, что указывает на их принадлежность к популяции Т-клеток памяти. Эти клетки обладают способностью инфильтрировать кожу и другие органы^[9].

Злокачественные клетки Сезари продуцируют интерлейкины ИЛ-4 и ИЛ-10, что соответствует профилю Т-хелперов 2-го типа, а также экспрессируют маркер CD25 и белок Fox-P3, характерные для Т-регуляторных клеток. Это приводит к подавлению активности естественных киллеров и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, а также нарушению функций дендритных клеток. В результате развивается дисфункция иммуной системы, способствующая прогрессированию заболевания, снижению противоопухолевого иммунитета и повышенной восприимчивости к инфекциям^[9].

Клетка Сезари характеризуются наличием ядер неправильной формы с множественными инвагинациями, из-за чего они приобретают характерный церебриформный вид^[9][12].

Выделяют три морфологических типа этих клеток^[9]:

• мелкоклеточный (размер 8-11 мкм);
• крупноклеточный (12-25 мкм);
• двуядерный.

Заболевание обычно начинается с эритродермии, охватывающей значительные участки кожи и сопровождающейся интенсивным зудом, шелушением и отёчностью. Цвет кожи варьирует от розовато-красного до ярко-красного. Со временем развиваются дистрофические изменения, включая ладонно-подошвенный гиперкератоз, алопецию и ониходистрофию, которая обычно проявляется паронихией, лейконихией, онихолизисом, онихошизисом, анонихией . Кожные проявления прогрессируют, образуются участки мокнутия, трещины, покрытые серозно-кровянистыми корочками, а также бляшки и узлы. Волосистая часть головы покрыта сероватыми жирными чешуйками. Могут развиваться дисхромия, пойкилодермия^{[9][10][11][13]}.

Патологический процесс сопровождается генерализованной лимфаденопатией, проявляющейся увеличением периферических лимфатических узлов, преимущественно в паховой, бедренной и подмышечной областях. Лимфоузлы безболезненные, плотно-эластичные, не спаянны с окружающими тканями^[9][11][13].

В тяжёлых случаях наблюдается гепатоспленомегалия, а при злокачественной трансформации процесс может привести к изъязвлению лимфатических узлов и переходу в агрессивную крупноклеточную лимфому^[10][11].

Пациенты также жалуются на озноб и общее ухудшение состояния. У больных могут определяться признаки нейропатии, включающие ощущение жжения, покалывания, онемения, чувство стягивания кожи без видимой физической причины^[11][13].

Пациенты с этим заболеванием живут от 1 до 4 лет^[12].

Включает^[9]:

1. Общий анализ крови развёрнутый.
2. Биохимический анализ крови: АЛТ, АСТ, билирубин (общий, прямой, непрямой), щелочная фосфатаза, электролиты (натрий, калий, кальций, хлориды), глюкоза, креатинин, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа (ЛДГ).
   • Повышение активности ЛДГ свидетельствует об агрессивном течении заболевания.
3. Иммунофенотипирование периферической крови:
   • выявление Т-лимфоцитов с нарушенной экспрессией маркеров CD3, CD4, CD7, CD26;
   • абсолютное количество клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм³ или число атипичных лимфоцитов >5 %;
   • повышенное число CD3+ или CD4+ клеток в периферической крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 ≥ 10;
   • повышенное число CD4+ клеток в периферической крови без экспрессии CD7 (≥ 40 % CD4+СD7-клеток) или CD26 (≥ 30 % CD4+CD26-клеток).
4. Молекулярно-генетическое исследование Т-клеточной клональности.
5. Микроскопия мазка крови: выявление числа клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм³.
6. Гистологическое исследование кожи, лимфоузлов, материала костного мозга.

Включает^[9]:

1. Ультразвуковое исследование (УЗИ) лимфатических узлов.
2. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, органов малого таза у женщин, органов таза у мужчин, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
3. Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией: выявления пролиферативного поражения лимфатических узлов и внутренних органов.

Диагностические критерии синдрома Сезари, разработанные Международным обществом лимфом кожи и Европейской организацией по изучению и лечению рака^[9]:

1. Отсутствие предшествующего грибовидного микоза.
2. Генерализованная эритродермия (покраснение более 80 % кожи, с или без шелушения).
3. ПЦР или саузерн-блоттинг: выявление доминантного клона Т-лимфоцитов.
4. Один из следующих критериев:
   • абсолютное количество клеток Сезари в крови ≥ 1000 клеток/мм³ ;
   • повышенное содержание CD3+ или CD4+ клеток в периферической крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 ≥ 10;
   • повышенное содержание CD4+ клеток в периферической крови без экспрессии CD7 (≥ 40 % CD4+СD7-клеток) или CD26 (≥ 30 % CD4+CD26-клеток).

• Микоз
• Псориаз
• Экзема
• Подострая кожная волчанка
• Приобретённый ихтиоз
• Листовидная пузырчатка
• Красный плоский лишай
• Красный волосяной отрубевидный лишай
• Дерматит
• Гиперэозинофильный синдром
• Т-клеточный лейкоз у взрослых
• Дерматомиозит
• Токсидермия
• Чесотка
• Лекарственная аллергия
• Реакция «трансплантат против хозяина»^[6][14]

Могут возникать следующие осложнения^[10][14]:

• Развитие тяжёлой инфекции
• Угрожающие жизни цитопении: анемия тяжёлой степени тяжести, геморрагический синдром, нейтропения
• Тревога
• Депрессия
• Нарушения сна

Выбор метода лечения заболевания определяется рядом факторов^[13]:

• возраст,
• общее состояние пациента,
• степень тяжести заболевания,
• скорость прогрессирования заболевания,
• влияние на качество жизни и эффективность предыдущих методов лечения.

Первая линия терапии включает^[9][12][14]:

• интерфероны (интерферон альфа-2b, пэгинтерферон альфа-2a);
• метотрексат;
• экстракорпоральный фотоферез;
• тотальное облучение кожи.

Если монотерапия первой линии не даёт ожидаемых результатов, возможна комбинированная терапия средствами первой линии, включающая следующие схемы^[9]:

• интерфероны в сочетании с фотохимиотерапией;
• метотрексат в сочетании с кортикостероидами, применяемыми в дерматологии;
• интерфероны в сочетании с метотрексатом.

При неэффективности первой линии терапии применяется терапия второй линии. Вторая линия терапии включает^[6][9]:

• хлорамбуцил в сочетании с преднизолоном;
• вориностат;
• доксорубицин;
• гемцитабин;
• брентуксимаб ведотин;
• могамулизумаб.

• Антигистаминные средства системного действия
• Анальгетики или нестероидные противовоспалительные препараты^[9]

В качестве хирургического лечения проводится аллогенная трансплантация костного мозга.

Показания к хирургическому лечению^[9]:

• пациенты моложе 60 лет при агрессивном течении заболевания;
• отсутствие эффекта от стандартных методов лечения.

Диспансерное наблюдение за пациентами с синдромом Сезари проводится врачом-гематологом или онкологом в период лечения и после достижения ремиссии. Рекомендуется обследование каждые 6 месяцев, включая физикальный осмотр с картированием кожи, УЗИ периферических лимфатических узлов, а также КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза^[9].

Прогноз при синдроме Сезари неблагоприятный — средняя выживаемость пациентов составляет 2-4 года. 5-летняя выживаемость — 24-26 %, 10-летняя — 12 %, 20-летняя — 8 %. Прогноз зависит от возраста, уровня ЛДГ, поражения лимфоузлов, степени вовлечения крови, сопутствующих заболеваний и переносимости терапии^[11][14].

Профилактика не разработана^[9].