Лимфоматоидный гранулематоз

ЛГ впервые описанное Либоу и соавторами в 1972 году. Изначально его ошибочно считали Т-клеточным лимфопролиферативным расстройством из-за преобладания в инфильтрате Т-лимфоцитов. Позднее Каценштейн и соавторы сообщили о связи этих поражений с ВЭБ. В 1994 году Гайни и соавторы продемонстрировали, что ВЭБ присутствует в атипичных В-клетках, которые по крайней мере в части случаев являются клоновыми, что подтверждается исследованием перестроек генов иммуноглобулинов. ЛГ был включён в классификацию ВОЗ 2001 года в качестве отдельной нозологической единицы и расценён как лимфопролиферативное расстройство с неопределённым злокачественным потенциалом^[2].

Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2016 года ЛГ относится к ассоциированным с ВЭБ В-клеточным лимфопролиферативным заболеваниям, ассоциированным с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ)^[3].

Основные критерии классификации:

1. Нозология. ЛГ занимает промежуточное положение между реактивными лимфопролиферативными процессами и злокачественными лимфомами, сочетая полиморфноклеточную инфильтрацию с признаками клональной В‑клеточной пролиферации.
2. Вирусная ассоциация. Обязательное наличие ВЭБ в неопластических клетках (подтверждается EBER‑ISH или ПЦР).
3. Гистологические степени злокачественности (по доле CD30‑/CD15‑позитивных В‑клеток и ангиоцентризму):
   • I степень: преобладают реактивные Т‑клетки, единичные атипичные В‑клетки;
   • II степень: увеличение атипичных В‑клеток, умеренный ангиоцентризм;
   • III степень: массивные очаги с крупными атипичными В‑клетками, выраженный ангиоцентрический рост (близок к диффузной В‑крупноклеточной лимфоме).
4. Иммунофенотип. Атипичные В‑клетки экспрессируют CD20, CD79a, часто CD30; обычно негативны по CD15 и PAX5. Окружающие клетки — CD3‑позитивные Т‑лимфоциты.

Дифференциальная диагностика проводится с гранулематозом с полиангиитом, лимфоматоидным папулёзом, диффузной В‑крупноклеточной лимфомой и инфекционными гранулемами.

Классификация ВОЗ подчёркивает гетерогенность ЛГ и необходимость комплексного анализа гистологии, иммунофенотипа и ВЭБ‑статуса для диагностики и оценки риска.

Точная причина ЛГ неизвестна. Данное заболевание встречается значительно чаще у лиц с различными формами дисфункции иммунной системы, например, у пациентов с ВИЧ-инфекцией и синдромом Вискотта — Олдрича. Однако у большинства пациентов причина иммунной дисфункции остаётся невыясненной. Вероятно, определённое сочетание иммунодефицита, генетических и наследственных факторов играет роль в развитии ЛГ^[1][4].

Патогенез ЛГ имеет сложную взаимосвязь с иммунной функцией организма. Согласно основной гипотезе, развитие заболевания обусловлено нарушением иммунного надзора за В-клетками, инфицированными ВЭБ. Ключевым предполагаемым механизмом является функциональный дефект цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). У всех больных ЛГ исходно наблюдается умеренное или значительное снижение уровня CD3+ Т-клеток, а дефицит CD8+ клеток выражен в большей степени, чем CD4+. Также отмечается менее значительное снижение количества NK-клеток и В-клеточных субпопуляций. Совокупность этих данных позволяет предположить, что иммунологические дефекты, вероятно, существуют заранее, и что количественный или качественный дефицит именно цитотоксических CD8+ Т-клеток может быть необходимым условием для развития болезни^[3].

Патогенез некроза тканей и сосудистого повреждения при ЛГ, согласно имеющимся данным, обусловлен как опосредованным хемокинами механизмом, так и прямым вторжением воспалительных клеток, реагирующих на ВЭБ-инфекцию. Исследования указывают на индукцию хемокинов CXC-семейства, а именно CXCL9 и CXCL10. Данные хемокины локализуются в реактивных клетках жизнеспособной ткани, окружающей участки некроза, что позволяет предположить, что основной источник хемокинов находится в микроокружении опухоли, а не в самих злокачественных клетках, что в конечном итоге и приводит к сосудистому повреждению и некрозу. Таким образом, иммунный ответ организма на ВЭБ является основной причиной васкулитных изменений, которые являются типичным признаком этого заболевания^[3].

Дифференциальная диагностика ЛГ проводится со следующими заболеваниями^[1]:

• гранулематоз с полиангиитом;
• саркоидоз;
• метастазы или первичные опухоли лёгких;
• грибковые инфекции;
• гистоплазмоз;
• туберкулёз;
• лимфоидная интерстициальная пневмония;
• Т-клеточные лимфомы кожи;
• ангиоиммунобластная лимфаденопатия;
• мультицентрическая болезнь Кастлемана;
• посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства;
• диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

Выбор терапии при ЛГ является комплексным и зависит от причины иммуносупрессии, клинической симптоматики, гистологического варианта и распространённости заболевания. При ВИЧ-ассоциированных формах или заболевании на фоне приёма иммунодепрессантов возможно достижение регресса после коррекции основной причины иммунодефицита. У части пациентов (до 20 %), особенно с низкой степенью злокачественности и ограниченным процессом, может наблюдаться спонтанная ремиссия, что допускает выжидательную тактику. Для лечения форм низкой степени злокачественности применяется интерферон-альфа, эффективный также при поражении центральной нервной системы. При агрессивном течении, распространённых формах или высокой степени злокачественности показана полихимиотерапия по схемам R-EPOCH или CHOP в комбинации с ритуксимабом. В качестве перспективного метода изучается применение ингибиторов контрольных точек^[1].

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается как потенциальный метод лечения пациентов с рефрактерным течением ЛГ или множественными рецидивами заболевания. В клинической практике применяются как аутологичная, так и аллогенная трансплантация. Данный метод рекомендуется рассматривать у пациентов в удовлетворительном общем состоянии, поскольку он может обеспечить длительный контроль над заболеванием при отсутствии других эффективных вариантов терапии^[3].

Диспансерное наблюдение пациента предполагает проведение комплексного обследования^[7].