Кератоакантома

Впервые кератоакантому описал в 1889 году Джонатан Хатчинсон, назвав её «кратериформной язвой лица»^[5]. Затем в 1893 году об кератоакантоме сообщил О. Лассар. Он описал три случая излечения плоскоклеточного рака кожи препаратами мышьяка^[1]. До 1917 года кератоакантому рассматривали как форму рака кожи^[4]. В 1930 году бельгийский дерматолог А. Дюпон описал доброкачественное новообразование лица, связав его происхождение с клетками стенки сальной кисты. В 1936 году МакКормак и Скарфф, которые также изучалиданную патологию и назвали её «сальный моллюск». Они описали 10 случаев быстрорастущих опухолей, развивавшихся в течение 4—6 недель, и считали, что новообразование происходит из гиперплазированной сальной железы с воспалительными изменениями^[5].

В 1924 году Фергюсон Смит описал множественный семейный тип кератоакантомы^[5].

Современный термин «кератоакантома» был введён Вальтером Фройденталем и утверждён Артуром Руком и патологоанатомом Иэном Уимстером в 1950 году. На основании клинического и гистологического анализа 29 наблюдений они пришли к выводу, что опухоль является доброкачественным новообразованием, морфологически сходным с плоскоклеточным раком кожи, но не относящимся к злокачественным или предраковым состояниям^[1].

В России одними из первых кератоакантому описали в 1959 году В. Я. Арутюнов, П. И. Големба и Н. А. Торсуев^[1].

По количеству очагов выделяют два типа кератоакантом^[6]:

• одиночные (солитарные);
• множественные.

Кератоакантомы можно разделить на следующие типы^[6]:

• одиночная типичная кератоакантома;
• мультинодулярная кератоакантома — у такой опухоли множество углублений на узле вместо одного центрального;
• стойкая кератоакантома — сохраняется дольше трёх месяцев;
• подногтевая кератоакантома;
• кератоакантома слизистой оболочки;
• гигантская кератоакантома — диаметр опухоли более 2 см;
• центробежная кератоакантома — опухоль в диаметре до 20 см, в центре заживает с образованием рубца и продолжает расти по периферии;
• грибовидная кератоакантома — роговые массы равномерно покрывают узел, который может быть плоским и напоминать лишай;
• в «форме кожного рога»— роговые массы в центре выступают в виде рога;
• генерализованная эруптивная кератоакантома типа Гржебовски — проявляется появлением сотен или тысяч мелких фолликулярных кератотических папул до 3 мм в диаметре по всему телу;
• множественная кератоакантома типа Фергюссона — Смита — характеризуется появлением от десятка до нескольких сотен кератоакантом. Стадии кератоакантомы^[6]:

1. Пролиферация — рост новообразования в течение примерно 3—6 недель.
2. Созревание — стабилизация и остановка роста. Стадия длится от нескольких недель до месяцев. При этом кератоакантома сохраняет кратерообразный вид.
3. Инволюция — образование уплощается и самопроизвольно исчезает, оставляя рубец.

Этиология кератоакантомы окончательно не установлена. Заболевание рассматривается как многофакторное, развивающееся при сочетании экзогенных и эндогенных воздействий^[1]. Ряд авторов рассматривают кератоакантому как высокодифференцированный вариант плоскоклеточного рака кожи со склонностью к спонтанной инволюции^[2].

К основным предрасполагающим факторам относят^[5][6]:

• Возраст и пол — заболевание преимущественно развивается у лиц старше 40 лет, с пиком заболеваемости в возрасте 50; мужчины болеют чаще женщин.
• Фототип кожи — повышенный риск отмечается у лиц со светлыми фототипами кожи (I—III цветотипы по Фитцпатрику).
• Ультрафиолетовое излучение — длительная и интенсивная инсоляция считается одним из ведущих факторов, что подтверждается частой локализацией опухолей на открытых участках кожи.
• Воздействие рентгеновских лучей, высокой температуры, фототерапия в косметологии и лечении псориаза.
• Химические канцерогены — контакт с нефтепродуктами, дёгтем, минеральными маслами, инсектицидами, соединениями мышьяка; курение табака.
• Травматическое воздействие — возникновения опухолей в зоне операционных ран, послеожоговых и послеоперационных рубцов, татуировок (особенно при использовании красной туши), хроническое раздражение кожи.
• Иммунные нарушения — врождённые и приобретённые иммунодефицитные состояния, иммуносупрессивная терапия, состояние после трансплантации органов.
• Вирусные факторы — в ряде случаев выявляется в ткани кератоакантомы выявляется вирус папилломы человека различных типов (9, 16, 19, 25, 37 и другие), однако его роль в развитии опухоли окончательно не доказана.
• Генетическая предрасположенность — описаны мутации генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза (TP53), а также ассоциации с наследственными синдромами (синдром Мьюира — Торре, синдром Фергюсона — Смита, Х-сцепленное недержание пигмента, аутосомно-регрессивная пигментная ксеродермия, заболевание Виттена — Зака).
• Эндокринные нарушения (метаболический синдром, сахарный диабет, зоб и другие заболевания).
• Хронические заболевания крови, в том числе лейкозы.

Отмечено повышение риска развития кератоакантомы при применении некоторых таргетных противоопухолевых препаратов, в частности ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб)^[7]

Патогенез кератоакантомы окончательно не установлен. Считается, что опухоль чаще всего развивается из эпителия воронки сально-волосяного фолликула, что объясняет её преимущественную локализацию на волосистой коже и открытых участках, подверженных инсоляции. Вместе с тем описаны случаи возникновения кератоакантом на слизистых оболочках, что указывает на возможное вовлечение других типов эпителия и делает фолликулярную теорию происхождения неполной.

Ключевым пусковым моментом считается воспаление в сально-волосяном аппарате или поверхностных слоях дермы, сопровождающееся высвобождением медиаторов воспаления и нарушением регуляции клеточной пролиферации. На этом фоне развивается фолликулярный гиперкератоз — избыточное деление и ороговение кератиноцитов с накоплением роговых масс в устье фолликула^[6].

Предполагается, что важную роль играют нарушения сигнальных путей, контролирующих рост и дифференцировку клеток эпидермиса, включая пути WNT и TGF-β, а также мутации в генах-супрессорах опухолевого роста (TP53) и онкогенах (H-Ras). Иммунные нарушения и снижение противоопухолевого иммунного надзора способствуют неконтролируемой пролиферации эпителиоцитов^[4][6].

Классически выделяют три стадии развития кератоакантомы^[4]:

• Фаза пролиферации — характеризуется быстрым ростом опухоли в течение 6—8 недель.
• Фаза созревания — длится от нескольких недель до нескольких месяцев, в течение которых кератоакантома сохраняет кратерообразный вид.
• Фаза инволюции — заключительная стадия, на которой кератоакантома превращается в атрофический рубец. Продолжительность стадий может быть разной.

При кожной локализации опухоль, как правило, развивается в области воронки сально-волосяного фолликула. Нарушение нормального цикла обновления эпидермиса приводит к накоплению ороговевших клеток в устье фолликула и перифолликулярной пролиферации эпителия. Это сопровождается локальным воспалением, утолщением кожи и формированием характерного кратерообразного очага. Чаще поражаются участки кожи, подвергающиеся хроническому воздействию внешних факторов^[6].

В редких случаях кератоакантома развивается на слизистых оболочках, включая полость рта и губы. Поскольку слизистые оболочки лишены типичного сально волосяного аппарата, данная локализация ставит под сомнение исключительно фолликулярное происхождение опухоли. Предполагается, что в этих случаях происходит метапластическое ороговение неороговевающего эпителия с последующей атипичной пролиферацией клеток. Такие формы рассматриваются как потенциально более неблагоприятные и требуют дифференциальной диагностики с плоскоклеточным раком^[6].

Гистологическая картина при проведении разреза через центр опухоли имеет вид кратера, заполненного роговыми массами, стенки которого образованы акантотическим эпидермисом. Часто эпидермис по краям кратера истончается и нависает над ним в виде клюва. При малом увеличении структура опухоли напоминает чашу, заполненную роговыми массами. Эпидермис, формирующий дно кратера, неравномерно пролиферирует вглубь дермы, иногда достигая уровня потовых желёз, что расценивается как псевдокарциноматозная гиперплазия^[1].

Опухоль представлена хорошо дифференцированными кератиноцитами с умеренной клеточной атипией и слабым плеоморфизмом. Клетки характеризуются увеличенными размерами, эозинофильной цитоплазмой и способностью образовывать роговые массы, составляющие центральную часть новообразования. В эпидермисе нередко выявляются внутриэпидермальные нейтрофильные микроабсцессы и тканевая эозинофилия, которые встречаются при кератоакантоме чаще, чем при плоскоклеточном раке кожи^[4].

Кератоакантома чаще развивается после 40 лет, пик — 50—71 год, до 20 лет практически не встречается. Мужчины болеют чаще, чем женщины, примерно в 3 раза. Средний уровень заболеваемости составляет 409 случаев на 100 000 человек в год^[6].

Диагноз устанавливается на основании анамнеза, клинической картины и результатов гистологического исследования^[1][4].

Кератоакантома представляет собой эпителиальное новообразование кожи, которое клинически проявляется в виде быстро растущего узла с характерным кратерообразным углублением в центре, заполненным роговыми массами. В типичных случаях процесс начинается с появления небольшой округлой папулы розового или телесного цвета с чёткими границами. В течение нескольких недель папула быстро увеличивается и трансформируется в плотный овальный или куполообразный узел^[4][6].

Размеры образования чаще составляют от 1 до 2 см, однако в отдельных случаях могут превышать 3 см и достигать значительно больших размеров. Цвет узла варьирует от телесного и серовато-розового до коричнево-жёлтого или фиолетово-розового. Консистенция плотная, границы чёткие, образование обычно не спаяно с подлежащими тканями. В центре узла формируется выраженная гиперкератотическая пробка. После удаления роговых масс поражение приобретает характерный вид кратера с приподнятыми краями^[2][6].

Наиболее типичной является локализация на открытых участках кожи, подвергающихся инсоляции, включая лицо, ушные раковины, шею, предплечья и тыльную поверхность кистей. Поражения туловища встречаются реже. Возможно развитие кератоакантомы на участках, не подвергающихся воздействию солнечного света, включая слизистые оболочки, подногтевые области, ягодицы и аногенитальную область^[4].

В своём развитии кератоакантома обычно проходит стадии быстрого роста, стабилизации и регресса. Спонтанная инволюция возможна и сопровождается уплощением опухоли, отторжением роговых масс и формированием атрофического рубца, однако регресс не является обязательным признаком и может отсутствовать^[2][6]. В ряде случаев течение характеризуется агрессивным ростом, отсутствием стадийности и инфильтративным характером^[3].

Срок от начала образования до регресса примерно 2—3 месяца^[5].

Одиночная кератоакантома является наиболее распространённым вариантом. Проявляется в виде одиночного, быстро растущего узла полусферической или овальной формы, с чёткими границами, не спаянная с близлежащими тканями, диаметром обычно до 1—2 см. Цвет у образования серовато-розовый, жёлто-коричневый, коричневый или цвета нормальной кожи. Имеет плотную консистенцию, но не твёрдую. В центре опухоли роговая пробка, которая образует западение или выступает над поверхностью кожи. После периода активного роста возможно спонтанное регрессирование с формированием рубца. Время от появления до полной регрессии обычно составляет 4—6 месяцев^[5][8].

Стойкая кератоакантома клинически сходна с типичной кератоакантомой, однако отличается длительным течением более 3 месяцев^[5].

Гигантская кератоакантома клинически сходна с типичной кератоакантомой, но её размеры превышают 2—3 см в диаметре, часто имеет овальную форму. Чаще локализуется в области лица (нос, веки)^[5][8].

Центробежная кератоакантома — редкий вариант, характеризующийся быстрым периферическим ростом опухоли с одновременной инволюцией в центральной части. В зоне регресса формируется рубцовая ткань. Такие кератоакантомы преимущественно солитарные, иногда достигают 20 см и более в диаметре^[5][8].

Грибовидная кератоакантома представляет собой плоский или выпуклый узел с гладкой поверхностью, равномерно покрытой ортокератотическими массами. Центральная кратерообразная структура выражена слабо или отсутствует. Напоминает лишай^[5][6].

В центре кератоакантомы формируется выраженный кратер, из которого выступают плотные роговые массы в виде кожного рога^[5].

Мультинодулярная кератоакантома — редкая форма, которая характеризуется наличием на одном опухолевом узле нескольких роговых кратеров, которые могут располагаться изолированно или сливаться между собой с образованием псевдоязвенного дефекта неправильной формы^[3][5].

Подногтевая кератоакантома проявляется покраснением и припухлостью дистальной фаланги пальца, сопровождается нарастающей болью. Процесс быстро прогрессирует, приводит к отделению ногтевой пластинки от ногтевого ложа, после чего на поверхности ногтевого ложа формируется узел, покрытый коркой^[5].

Кератоакантома представляет собой узел твёрдой или мягкой консистенции, не спаянный с окружающими тканями, с гладкой блестящей поверхностью красного или белесоватого цвета. В центре может определяться углубление. Локализуется на слизистых оболочках (щёки, твёрдое небо, десны, язык, голосовые складки, конъюнктива глаза)^[5][6].

Множественная кератоакантома характеризуется внезапным появлением множества узлов (от десятка до нескольких сотен) на коже туловища и конечностей. Элементы напоминают солитарные кератоакантомы. Чаще возникает в детском, молодом или среднем возрасте. Заболевание протекает длительно, возможно спонтанное регрессирование отдельных элементов с последующими рецидивами^[5][6].

Эруптивная кератоакантома проявляется сотнями или тысячами мелких фолликулярных узелков до 3 мм в диаметре, преимущественно на коже туловища и конечностей. Течение хроническое, рецидивирующее, может сопровождаться выраженным зудом и увеличением печени^[5][6].

• Гистологическое исследование кератоакантомы — при небольших образованиях эксцизионную биопсию, при крупных элементах — диагностическую биопсию зоны валика. Является основным методом для постановки диагноза^[5][6].
• Иммуногистохимическое исследование с использованием различных маркеров (CK, EMA, CD30, CD34 и S100) позволяет уточнить инвазивный или псевдокарциноматозный характер поражения^[6].

Дерматоскопия позволяет проводить дифференциальную диагностику кератоакантомы с другими приподнятыми непигментированными образованиями кожи. Для кератоакантомы характерно наличие центрально расположенных бесструктурных отложений кератина жёлтого или коричневого цвета. Вокруг них визуализируются телеангиэктазии в виде петель или неправильных разветвлений, окружённые светлой гало-зоной. При этом дерматоскопия не позволяет достоверно отличить кератоакантому от плоскоклеточного рака кожи^[4][6].

При подногтевой кератоакантоме может быть выполнено рентгенологическое исследование поражённого пальца для исключения деструкции костной ткани^[6].

Дифференциальную диагностику кератоакантомы следует проводить со следующими заболеваниями:

• кожный рог;
• вульгарная бородавка;
• гигантский контагиозный моллюск;
• плоскоклеточный рак кожи;
• болезнь Кирле^[1];
• беспигментная меланома;
• узловатая почесуха;
• карцинома Меркеля;
• метастатическое поражение кожи;
• базальноклеточный рак;
• саркома Капоши;
• гипертрофический красный плоский лишай;
• глубокие микозы;
• атипичная микобактериальная инфекция^[4];
• актинический кератоз;
• дискоидная красная волчанка;
• синдром Мьюира — Торре;
• споротрихоз^[9].

После разрешения кератоакантомы на месте образования может формироваться глубокий атрофический рубец. Иногда опухоль сопровождается разрушением прилегающих структур, развитием язвы и кровотечением. Могут наблюдаться рецидивы. Опухоль может трансформироваться в плоскоклеточный рак кожи^[1][6].

Кератоакантомы, локализующиеся на лице и шее могут метастазировать, например, в лёгкие или головной мозг^[6].

Многие кератоакантомы могут самостоятельно регрессировать, поэтому возможна выжидательная тактика 3—6 месяцев под динамическим наблюдением врача-дерматовенеролога^[5]. Методом первой линии считается хирургическое лечение^[1]. Оптимальным является радикальное иссечение опухоли в пределах здоровых тканей. При небольших очагах (менее 2 см) на туловище и конечностях выполняют иссечение с захватом около 4 мм визуально здоровой кожи вокруг опухоли^[4]

При агрессивных, рецидивирующих опухолях, образованиях более 2 см, а также при локализации в косметически чувствительных зонах (например, на лице) выполняется микрографическая хирургия по методу Моса^[4].

Также возможно применение криодеструкции, лазерной деструкции, электродеструкции или кюретажа с последующей электрокоагуляцией. Также эффективным методом терапии является фотодинамическая терапия^[1].

Нехирургические методы лечения кератоакантомы могут использоваться при невозможности хирургического вмешательства, наличии противопоказаний к операции, множественных поражениях или в качестве альтернативы при локализации опухоли в эстетически значимых зонах. Описано применение местных цитостатических и иммуномодулирующих средств, в частности крема с имиквимодом или крема с 5-фторурацилом. Возможно назначение внутриочаговых инъекций метотрексата, 5-фторурацила или блеомицина, реже — интерферона или триамцинолона. При множественных кератоакантомах применяются системные ретиноиды (изотретиноин)^[1][6].

Прогноз при кератоакантоме благоприятный. Опухоль относится к новообразованиям с преимущественно доброкачественным течение и в ряде случаев способна к спонтанной регрессии^[5][8].

Наблюдение у врача-дерматовенеролога. Наблюдение у врача-онколога 1 раз в 3 месяца в первый год после радикального иссечения опухоли^[6].

Специфические меры профилактики кератоакантомы не разработаны. К профилактическим мерам относят ограничение пребывания на открытом солнце, особенно в часы наибольшей солнечной активности, отказ от солнечных ванн и посещения соляриев. Рекомендуется использование защитной одежды, включая рубашки с длинными рукавами, брюки и головные уборы с широкими полями^[2].

Также рекомендуется применение солнцезащитных средств с фактором защиты (SPF) 30 и выше и широким спектром защиты от ультрафиолетового излучения^[2]. Важное значение имеет регулярный осмотр у кожи и своевременное обращение к дерматологу при появлении новых или изменяющихся кожных новообразований с целью ранней диагностики^[6].