Лимфома маргинальной зоны селезенки

Термин «спленическая маргинальная зонная лимфома» был впервые введён Шмидом и его коллегами в 1992 году. Они использовали его для описания четырёх случаев первичных В-клеточных лимфом селезёнки низкой степени злокачественности, обладавших особыми клиническими, морфологическими и иммунофенотипическими характеристиками^[2].

ЛМЗС входит в общую структуру лимфом маргинальной зоны^[3].

Согласно имеющимся научным данным, ведущей причиной развития ЛМЗС считается хроническая антигенная стимуляция иммунной системы. Этот процесс может быть спровоцирован персистирующими инфекциями или аутоиммунными заболеваниями. Установлена ассоциация между вирусом гепатита С и развитием ЛМЗС^[3].

Хроническая антигенная стимуляция является краеугольным камнем в развитии ЛМЗС. Наиболее убедительные доказательства этого связаны с инфекцией вируса гепатита С, которая имеет сильную эпидемиологическую связь с лимфомой, особенно в эндемичных регионах. Предполагаемые механизмы включают прямое связывание вирусного белка E2 с рецептором CD81 на В-клетках, что потенцирует сигнал от В-клеточного рецептора, а также хроническую продукцию цитокинов и факторов роста, которые поддерживают пролиферацию и выживание В-клеток^[4].

Геномные и транскриптомные исследования ЛМЗС указывают на центральную роль активации сигнального пути NF-κB в патогенезе этих заболеваний. Это подтверждается высокой распространённостью молекулярных нарушений, затрагивающих компоненты пути NF-κB, примерно у 40—50 % пациентов, что делает активацию этого пути характерной чертой данных подтипов лимфом. Многочисленные исследования сообщают о сверхэкспрессии генов, вовлечённых в передачу сигнала NF-κB, включая вышестоящие сигналы от B-клеточного рецептора, Toll-подобных рецепторов и CD40, а также непосредственно NF-κB-связанных транскриптов, причём примерно у половины пациентов со ЛМЗС наблюдается ядерная экспрессия белков p50 и/или p52. Данная активация пути NF-κB является следствием совокупности геномных и эпигенетических событий. Соматические мутации в ключевых регуляторах пути, такие как мутации генов TNFAIP3, BIRC3, CARD11, MAP3K14, TRAF3 и MYD88, а также геномные повреждения KLF2, действуют согласованно с аберрантным метилированием ДНК и нарушенной экспрессией микроРНК. Следствием непрерывной передачи сигнала NF-κB является секреция провоспалительных цитокинов, таких как интрелейкин-6 и интерлейкин-2. Это создаёт петлю положительной обратной связи, которая дополнительно усиливает активацию NF-κB. Высвобождение этих цитокинов также запускает каскад киназ, которые через фосфорилирование активируют путь JAK/STAT^[5].

ЛМЗС развивается в белой пульпе селезёнки, формируя бифазную гистологическую картину: средние по размеру моноцитоидные В-клетки образуют бледное кольцо вокруг фолликула по маргинальной зоне, в то время как мелкие центроцитоподобные клетки разрушают мантийную зону и колонизируют герминативные центры. Часто наблюдается плазмоцитарная дифференцировка различной степени выраженности. Неопластические клетки могут инфильтрировать красную пульпу очагово или диффузно с последующим распространением в синусы, а также часто проникают в стенки крупных сосудов. Крупные клетки встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому. Инфильтрат может сопровождаться эпителиоидными гистиоцитами, иногда в таком количестве, что они маскируют опухолевые клетки. Часто вовлекаются лимфоузлы ворот селезёнки с картиной нодулярной пролиферации, облитерацией реактивных герминативных центров и инфильтрацией синусов^[1].

ЛМЗС представляет собой редкое заболевание, на долю которого приходится около 0,6 % всех случаев неходжкинских лимфом и примерно 2 % лимфоидных злокачественных новообразований, с ежегодной заболеваемостью 0,13 случая на 100 000 населения. Медиана возраста диагностирования заболевания составляет 65—70 лет, при этом эпидемиологические исследования не выявляют выраженного преобладания среди пациентов какого-либо пола^[6][7].

Клиническая картина ЛМЗС характеризуется длительным и часто бессимптомным течением. Примерно у четверти пациентов на ранних стадиях заболевание не вызывает каких-либо специфических жалоб. Ключевым и основным проявлением является спленомегалия (увеличение селезёнки), которая может вызывать чувство дискомфорта, тяжести или боли в левом подреберье. По мере прогрессирования болезни присоединяются общие конституциональные симптомы: немотивированная слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, ночная потливость, а иногда и кожный зуд. Несмотря на вялотекущий характер заболевания, в части случаев ЛМЗС может демонстрировать агрессивное течение с быстрым нарастанием симптоматики^[3][6].

Клинический анализ крови: возможно выявление анемии и тромбоцитопении^[3].

С целью оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующей патологии выполняются биохимический анализ крови, коагулограмма и клинический анализ мочи^[3].

Иммуногистохимическое исследование биоптата селезёнки: ЛМЗС характеризуется поверхностной экспрессией IgM, CD20, CD27 и CD49d. Экспрессия других маркеров, таких как IgD, CD5, CD11c и CD25, может быть вариабельной и непостоянной. Ключевое диагностическое значение имеет отсутствие экспрессии CD103, CD123, аннексина A1 и циклина D1, что позволяет надёжно дифференцировать ЛМЗС от других В-клеточных лимфом, в частности от волосатоклеточного лейкоза и мантийноклеточной лимфомы^[7].

Цитогенетический анализ крови: типичными для ЛМЗС являются делеция длинного плеча хромосомы 7 в локусе 7q22-q32 и увеличение числа копий хромосомы 3 или её длинного плеча (3q), которые встречаются примерно в четверти случаев. Часто также наблюдаются сложные перестройки, затрагивающие хромосомы 1, 3, 7, 8 и 14. Особое клиническое значение имеют делеции локуса 17p, приводящие к потере гена-супрессора опухолевого роста TP53; такие нарушения обнаруживаются у 8—20 % пациентов и являются прогностически неблагоприятным фактором, ассоциированным с агрессивным течением заболевания^[7].

Молекулярно-генетический анализ крови методом полногеномного секвенирования: ЛМЗС характеризуется рекуррентными мутациями в ключевых генах, регулирующих важнейшие функции В-клеток. Наиболее часто мутации генов KLF2, NOTCH2 и TP53. Также часто встречаются мутации в генах TNFAIP3, KMT2D и MYD88^[7].

Компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография являются методами, позволяющими стадировать заболевание и выявить опухолевые очаги вне селезёнки. Также методы используются для контроля за динамикой опухолевого процесса в процессе терапии^[3].

Ультразвуковое исследование является методом, позволяющим выявить наличие поражённых лимфатических узлов^[3].

Дифференциальная диагностика ЛМЗС проводится со следующими заболеваниями^[1]:

• реактивная фолликулярная гиперплазия;
• хронический лимфолейкоз;
• мантийноклеточная лимфома;
• фолликулярная лимфома;
• волосатоклеточный лейкоз;
• диффузная В-клеточная лимфома селезёночной красной пульпы;
• лимфоплазмоцитарная лимфома;
• вторичное поражение селезёнки при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны;
• нодальная лимфома маргинальной зоны;
• моноклональный В-клеточный лимфоцитоз.

При ЛМЗС возможно развитие аутоиммунными осложнений, например, аутоиммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении^[1].

Основные осложнения при ЛМЗС связаны со спленэктомией. Их можно разделить на непосредственные и отдалённые^[1]:

• к непосредственным осложнениям спленэктомии относятся: нарушение функции лёгких, развитие тромбоза глубоких вен или тромбоза воротной вены, а также кровотечения;
• главным отдалённым осложнением является повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям.

Лечение ЛМЗС начинается при наличии определённых показаний, к которым относятся симптоматическая и прогрессирующая спленомегалия, значительная цитопения (снижение количества эритроцитов, тромбоцитов или нейтрофилов) и развитие аутоиммунных осложнений. При отсутствии этих явлений допустима тактика динамического наблюдения^[3].

Стратегия лечения зависит от инфицирования пациента вирусом гепатита С. При его выявлении первоочередной мерой является проведение противовирусной терапии, что часто приводит к регрессу лимфомы. Пациентам без данной инфекции или при невозможности противовирусного лечения предлагаются следующие варианты: монотерапия ритуксимабом, иммунохимиотерапия или спленэктомия^[3].

Спленэктомия рассматривается при значительном увеличении селезёнки, угрозе её разрыва, выраженной цитопении или при противопоказаниях к лекарственной терапии. Удаление селезёнки быстро улучшает показатели крови и устраняет симптомы, оно не приводит к полной ремиссии, так как опухолевые клетки остаются в костном мозге и лимфоузлах. Обязательной мерой при планировании операции является вакцинация против пневмококка, менингококка и гемофильной палочки^[3].

ЛМЗС характеризуется благоприятным прогнозом. При отсутствии выраженного гиперспленизма и признаков прогрессирования заболевания медиана выживаемости пациентов может превышать 10 лет^[6].

Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛМЗС с достижением полной ремиссии, рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога. График наблюдения предполагает осмотры каждые 3 месяца в течение первого года после завершения терапии, каждые 6 месяцев в течение второго года, а затем ежегодно. После пяти лет, при условии достижения стойкой ремиссии, осмотры могут проводиться раз в два года. Программа диспансерного наблюдения включает тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов^[3].

Не разработана^[3].