Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание

Согласно действующей классификации ВОЗ, ПТЛЗ подразделяют на четыре основные категории^[2]:

• ранний тип;
• полиморфные поражения;
• мономорфные поражения;
• классическая лимфома Ходжкина.

ПТЛЗ классифицируют по первичной локализации на две основные категории: нодальные, поражающие лимфатические узлы, и экстранодальные. Поражение лимфатических узлов является наиболее частой формой заболевания. При экстранодальных вариантах ПТЛЗ в патологический процесс могут вовлекаться практически любые органы и системы^[2].

ПТЛЗ представляет собой пролиферативное расстройство В-клеток, этиологически связанное с вирусом Эпштейна — Барр. Заболевание может развиться как при первичном инфицировании (наиболее часто), так и при реактивации латентной инфекции, полученной от донора или из внешней среды. К факторам риска развития ПТЛЗ после трансплантации солидных органов относятся интенсивная иммуносупрессивная терапия, молодой или детский возраст реципиента, серонегативный статус по вирусу Эпштейна — Барр у реципиента при его наличии у донора, применение антилимфоцитарных антител, а также поддержание высоких концентраций такролимуса в крови^[1][2].

У иммунокомпетентных лиц вирус Эпштейна — Барр персистирует в латентной форме в В-лимфоцитах, однако при трансплантации нарушение иммунного надзора на фоне иммуносупрессии приводит к реактивации вируса. Онкогенный потенциал вируса реализуется через переход в латентную программу с экспрессией специфических вирусных белков. Критическую роль играет латентный мембранный белок LMP-1, который активирует клеточную пролиферацию и нарушает процесс апоптоза через сигнальные пути NF-κB и MAPK/ERK1/2^[2].

Важным механизмом является индукция теломеразной активности под влиянием латентного мембранного белка 1, что способствует поддержанию латентной инфекции и предотвращает гибель инфицированных клеток. Одновременно происходит подавление литического цикла вируса, что создаёт условия для опухолевой трансформации. Хотя в опухолевых клетках доминирует латентная программа, литические белки вируса также вносят вклад в патогенез, подавляя противовирусный иммунитет и усиливая ангиогенез на ранних стадиях онкогенеза^[2].

Патоморфологическая картина ПТЛЗ зависит от конкретного типа заболевания^[2]:

• ранние ПТЛЗ представляют собой недеструктивную лимфоплазмоцитарную пролиферацию. К этому типу относятся лимфатическая гиперплазия и инфекционный мононуклеозоподобный вариант с паракортикальной гиперплазией;
• полиморфные ПТЛЗ характеризуются деструктивным ростом и сложны для диагностики, так как не полностью соответствуют критериям злокачественной лимфомы. Их гистологическая картина отличается разнообразием: на полиморфном фоне из лимфоцитов, гистиоцитов и плазматических клеток присутствует небольшое количество трансформированных бластов. Эти бласты могут иметь вид от иммунобластов до клеток, напоминающих клетки Ходжкина и Рид–Штернберга;
• мономорфные ПТЛЗ гистологически идентичны лимфомам у иммунокомпетентных лиц. Большинство из них имеют В-клеточное происхождение, наиболее распространёнными подтипами являются диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта и плазмобластная лимфома. Реже встречаются Т-клеточные и композитные лимфомы;
• классическая лимфома Ходжкина является редким типом ПТЛЗ. Её морфологический субстрат — клетки Ходжкина и Рид–Штернберга на фоне воспалительного инфильтрата.

ПТЛЗ занимают второе место по частоте среди всех злокачественных новообразований у реципиентов солидных органов после рака кожи и являются наиболее частой причиной смерти от онкологических заболеваний в этой группе пациентов. Примерно 55-65 % случаев ПТЛЗ после трансплантации солидных органов ассоциированы с инфекцией вируса Эпштейна — Барр^[3].

Общая частота развития лимфопролиферативных заболеваний в трансплантационной популяции составляет около 1 %, однако этот показатель существенно варьирует в зависимости от типа трансплантированного органа. ПТЛЗ встречается у 10-15 % взрослых реципиентов солидных органов, причём наибольшая частота наблюдается при трансплантация лёгких, печени, сердца и почек. Такие различия связаны в первую очередь с различной степенью необходимой иммуносупрессии для разных типов трансплантатов^[3].

При проведении дифференциальной диагностики следует рассматривать следующие состояния: отторжения трансплантата (при его вовлечении в процесс), оппортунистические инфекции и генерализованные инфекционные заболевания^[1].

Основные подходы к лечению ПТЛЗ включают снижение иммуносупрессии, хирургическое удаление локализованного очага, лучевую терапию, монотерапию ритуксимабом, иммунохимиотерапию, химиотерапию, трансплантацию стволовых клеток и методы иммунотерапии^[1]:

• первоначальной тактикой ведения является снижение иммуносупрессии для восстановления клеточного иммунитета без ущерба для функции трансплантата. Эта стратегия предполагает как минимум 50 %-ное снижение дозы ингибиторов кальциневрина и отмену антиметаболитов;
• ритуксимаб, моноклональное антитело против CD20, применяется у пациентов, не ответивших на снижение иммуносупрессии. Его можно использовать в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией;
• химиотерапия показана пациентам без адекватного ответа на предыдущие этапы лечения. Чаще всего используется схема R-CHOP в комбинации с ритуксимабом при CD20-позитивных ПТЛЗ;
• лучевая терапия применяется при локализованных формах заболевания и поражении центральной нервной системы;
• адоптивная иммунотерапия с использованием специфических цитотоксических T-лимфоцитов против вируса Эпштейна — Барр или инфузия донорских лимфоцитов позволяет индуцировать специфический иммунный ответ при вирус-ассоциированных ПТЛЗ, однако сопряжена с высоким риском развития реакции "трансплантат против хозяина".

Применение CAR-T-клеточной терапии при рефрактерных ПТЛЗ демонстрирует обнадёживающие результаты, несмотря на существующие сложности, связанные с одновременным приёмом иммуносупрессантов. В клинических наблюдениях достижение полной ремиссии отмечалось даже на фоне продолжающейся терапии ингибиторами кальциневрина. Для преодоления иммуносупрессивного микроокружения опухоли перспективным направлением считается комбинация CAR-T-клеток с ингибиторами контрольных точек^[6].

Ингибиторы контрольных точек (PD-1/PD-L1) представляют перспективное направление терапии ПТЛЗ, поскольку экспрессия этих мишеней наблюдается в 60-100% случаев, что значительно выше, чем у иммунокомпетентных пациентов. Однако их применение ограничено высоким риском отторжения трансплантата, который в ретроспективных анализах достигает 42%, с потерей органа в 28% случаев^[6].

Ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, демонстрируют потенциал в терапии ПТЛЗ, особенно при вирус-позитивных вариантах, за счёт ингибирования пути NF-κB и реактивации литического цикла вируса. В ограниченных исследованиях комбинация бортезомиба с ритуксимабом показала эффективность, достигая полной ремиссии у части пациентов. Перспективным направлением является синергетическое сочетание ингибиторов протеасом с антивирусными препаратами и ингибиторами гистондеацетилаз, что может усилить противоопухолевый эффект^[6].

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибурутиниб, акалабрутиниб) изучаются для терапии вирус-позитивных ПТЛЗ благодаря способности блокировать сигнальный путь В-клеточного рецептора, участвующий в литической экспрессии вируса. Однако клинические результаты остаются умеренными: комбинация ибурутиниба с ритуксимабом показала частоту полных ремиссий лишь 29%, не превзойдя стандартные подходы^[6].

Ингибиторы BCL-2, например, венетоклакс, рассматриваются как перспективное направление терапии ПТЛЗ, поскольку вирусный латентный мембранный белок 1 повышает экспрессию антиапоптотического белка BCL-2 через активацию пути NF-κB. Доклинические исследования демонстрируют высокую эффективность препарата, достигшего 70% полных ремиссий в моделях ПТЛЗ на мышах^[6].

Гипометилирующие агенты, например, децитабин, потенциально могут усиливать эффективность иммунотерапии ПТЛЗ за счёт деметилирования вирусных генов вируса Эпштейна — Барр и последующего повышения экспрессии вирусных антигенов. Это позволяет преодолевать механизм ускользания опухоли от иммунного ответа и может повысить эффективность адоптивной терапии вирус-специфическими Т-лимфоцитами, делая опухолевые клетки более доступными для иммунной системы^[6].

Современная терапия позволила значительно улучшить прогноз при ПТЛЗ. При использовании комбинированного лечения полная или частичная ремиссия достигается у большинства пациентов^[1].

Не разработано.

Не разработана.