Синдром Жубера

Впервые случай агенезии червя мозжечка описал De Haene A. в 1955. В 1969 году Marie Joubert и др. описали случаи у 4 детей из одной семьи. Позже Joubert M. и др. подробно описали клинические проявления, а 1977 году Boltshauser E. и Isler W., описывая свои клинические случаи, предложили назвать болезнь синдромом Жубера. В русскоязычной литературе случаи синдрома Жубера впервые описали Кузьмич Г. В. и Мухин К. Ю. в 2009 году^[1].

Изначально считалось, что синдром имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако в 2009 году Coene K.L. и др. выявили у больных синдромом Жубера X-сцепленные мутации гена орофациодигитального синдрома-1. В 2021 году Serpieri V. и др. обнаружили аутосомно-доминантный тип наследования гена suppressor of fused, а к 2022 году стали известны 40 генных мутаций, вызывающих синдром Жубера^[1][3].

В среднем по миру распространённость составляет 1:55 000-1:200 000, в Соединённых Штатах Америки — 1:100 000, в Италии 1,7:100 000, среди евреев-ашкенази — 1:34 000-1:40 000 из-за мутации в гене TMEM216. Распространённость не зависит от пола^[1][2][4].

Мутации нарушают функцию цилий — сенсорных органелл на поверхности клеток (фоторецепторов сетчатки, нейронов, почечных канальцев, жёлчных протоков и др.) Как следствие, нарушается рост, дифференцировка, пролиферация и апоптоз клеток, а вслед за этим и функция органов. Например, дисфункция ресничек на поверхности холангиоцитов ведёт к врождённому фиброзу печени, мутации в генах TMEM67, CC2D2A, CEP290 — к мальформации протоковой пластинки, NPHP — к нефронофтизу, RPGRIP1L, TMEM237, AHI1 — к поликистозу почек^[1].

Подтипы синдрома Жубера^[1][2]:

Болезнь начинается с гипотонии мышц и нарушения ритма дыхания с приступами тахипноэ или апноэ. Для детей раннего возраста характерны аномальные движения глаз, для более старших — атаксия, когнитивные нарушения, задержка нервно-психического развития. В ходе магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют симптом «коренного зуба» — аномалию, напоминающую поперечное сечение моляра^[1][4].

Большая голова, высокие закруглённые брови, эпикантус, прогнатизм, страбизм, птоз, вздёрнутый нос, макроглоссия, открытый рот, вывернутая нижняя губа, полидактилия, гипертелоризм, большой высунутый язык, выступающие лобные бугры, плоская или вдавленная переносица, широкая переносица и низко посаженные ушные раковины. Однако стигмы неспецифичны для синдрома Жубера^[1][3][4].

Дегенерация сетчатки (37-100 % случаев), глазодвигательная апраксия (80 %), косоглазие (74 %), нистагм (72 %), птоз (43 %), хориоретинальная колобома (30 %), атрофия зрительного нерва (22 %)^[1][3][4].

Смешанный фенотип поликистоза почек и нефронофтиза (35 %), нефронофтиз (31 %), кистозная болезнь почек неопределённого типа (24 %), односторонняя мультикистозная дисплазия почки (10 %), односторонняя мультикистозная дисплазия, ювенильный нефронофтиз. Симптомы появляются в возрасте 4-6 лет: полиурия, полидипсия, анемия, задержка физического развития, энурез. К 20 годам развивается терминальная стадия хронической болезни почек^[1][3][4].

В моче повышается концентрация альбуминов, эритроцитов, удельный вес. В ходе ультразвукового исследования почек обнаруживают повышенную эхогенность, потерю кортикомедуллярной дифференцировки, кисты^[1][4].

У 43 % больных врождённый фиброз печени много лет протекает бессимптомно с повышением активности печёночных ферментов. Редко появляются петехии, зуд или холангит. Тяжёлое течение с портальной гипертензией, кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, спленомегалией и тромбоцитопенией встречается редко^[1][3][4].

В крови повышается активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и γ-глутамилтранспептидазы. В ходе ультразвукового исследования выявляют гепатомегалию и структурные нарушения паренхимы, в ходе магнитно-резонансной томографии — кистозно расширенные жёлчные протоки или фиброзные узлы. Врождённый фиброз подтверждают гистологическим исследованием биоптатов^[1].

Мышечная гипотония проявляется у новорождённых. Апноэ или тахипноэ обычно спонтанно разрешается на первом году жизни, но иногда сохраняется до подросткового возраста. Дети старше 1,5-2 лет не могут сидеть, ходить или используют опору при ходьбе. Со временем гипотония может перейти в атаксию, а у 65 % больных становятся очевидны задержка речевого и нервно-психического развития^[1][3][4].

В ходе магнитно-резонансной томографии головного мозга визуализируется гипоплазия червя мозжечка и аномалии ствола головного мозга^[1][4].

Синдром Жубера можно выявить со II триместра беременности. Для скрининга проводят ультразвуковое исследование плода — измеряют размеры червя мозжечка, большой цистерны и IV желудочка. Дополнительные эхографические признаки: полидактилия, увеличение почек, кисты в почках^[1].

Так как к синдрому Жубера приводят комбинации мутаций, диагноз подтверждают секвенированием нового поколения или полноэкзомным секвенированием всех генов, в которых возможны причинные мутации^[1][2].

• Синдром Денди — Уокера
• Делеция 22-й хромосомы^[1]
• Нефронофтиз
• Синдром Когана
• Врождённый амавроз Лебера
• Синдром Барде — Бидля
• Синдром Меккеля
• Синдром MORM
• Орофациодигитальный синдром 1 типа
• Гидролетальный синдром
• Акрокаллёзный синдром^[4]

• Дыхательная недостаточность
• Почечная недостаточность
• Печёночная недостаточность
• Слабовидение
• Слепота
• Анемия^[1]

Этиотропной терапии нет, поэтому лечение направлено на устранение симптомов и поддержание функции повреждённых органов^[1].

Без лечения состояние быстро ухудшается. Среди причин смерти детей до 6 лет на первом месте дыхательная недостаточность, на втором — почечная недостаточность. В более старшем возрасте главной причиной смерти становится почечная недостаточность — хроническая болезнь почек развивается у 60 % пациентов^[1].

Дети способны социализироваться. Им сложно обрабатывать информацию, но они хорошо воспринимают речь и способны рассуждать. Возможны истерики, членовредительство, аутизм, депрессия, тревожность и слуховые галлюцинации^[1][3].

Ежегодно:

• наблюдение педиатра, невролога и офтальмолога (по показаниям консультация нейропсихолога);
• ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
• лабораторные исследования (активность трансаминаз, концентрация альбумина, билирубина, азота, креатинина и мочевины в крови, протромбиновое время, общий анализ мочи и крови)^[4].

Родителям детей с синдромом Жубера необходимо пройти генетическое консультирование, чтобы понять механизмы наследования, риск повторения, репродуктивные возможности и выполнить генетическое тестирование. Варианты профилактики повторных случаев в семье — экстракорпоральное оплодотворение с предимплантационным тестированием на известные мутации, гетерологическое оплодотворение, пренатальное тестирование^[2].

При аутосомно-рецессивном типе наследования риск рождения больного ребёнка составляет 25 % для каждой беременности, а здоровые братья и сестры имеют 67 % риск стать носителями мутации. Частота носительства составляет примерно 1:500, а значит риск рождения больного ребёнка у носителя составляет <1:2000. Если рецессивный ген сцеплен с X-хромосомой, риск рождения больного ребёнка 25 %, бессимптомного носителя — 50 %, здорового не носителя — 25 %. У больных синдромом Жубера риск рождения больного ребёнка составляет 50 %^[2].