АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Лёша — Нихена

Синдро́м Лёша — Ни́хена (англ. Lesch—Nyhan syndrome, син. боле́знь Лёша — Ни́хена, синдро́м Ле́ша — На́йхана, перви́чная Х-сце́пленная гиперурикеми́я, по́лная недоста́точность гипоксанти́н-гуанинфосфорибозилтрансфера́зы) — редкое наследственное X-сцепленное рецессивное заболевание из группы нарушений обмена пуринов, обусловленное дефицитом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы вследствие мутаций в гене HPRT1. Недостаточность фермента приводит к нарушению реутилизации пуринов, повышению синтеза пуриновых нуклеотидов и развитию стойкой гиперурикемии и гиперурикозурии. Заболевание характеризуется сочетанием неврологических, поведенческих и соматических проявлений. К наиболее характерным клиническим признакам относятся задержка психомоторного развития, экстрапирамидные двигательные расстройства и непроизвольное самоповреждающее поведение. Хроническая гиперурикемия способствует развитию подагрического артрита, нефролитиаза и других осложнений, связанных с нарушением пуринового обмена. Тяжесть клинических проявлений во многом определяется степенью остаточной активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы[1][2].

Общие сведения
Синдром Лёша — Нихена
МКБ-11 5C55.01
МКБ-10-КМ E79.1
МКБ-9 277.2
OMIM 308000
DiseasesDB 7415
MedlinePlus 001655
eMedicine neuro/630 
MeSH D007926
Синонимы Болезнь Лёша — Нихена, синдром Леша — Найхана, первичная X-сцепленная гиперурикемия, полная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы

История

В 1959 году У. Кейтел и Дж. Шмидт описали заболевание у ребёнка с гиперурикемией, гиперурикозурией, мочекаменной болезнью и поражением центральной нервной системы, обозначив его как «гиперурикемическая энцефалопатия». В 1964 году М. Лёш и У. Л. Найхан представили описание двух братьев с гиперурикемией, подагрой, неврологическими нарушениями и характерным самоповреждающим поведением. Авторы также указали на X-сцепленный характер наследования заболевания, которое впоследствии получило название синдрома Лёша — Нихена. В 1967 году Сигмиллер установил, что заболевание обусловлено дефицитом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, участвующего в обмене пуринов. В дальнейшем Беккер локализовал ген, ответственный за развитие синдрома, на длинном плече X-хромосомы. Существуют предположения, что первое описание клинической картины, напоминающей синдром Лёша — Нихена, содержится в средневековом сочинении «Золотая легенда», однако достоверное описание заболевания относится ко второй половине XX века[3][4].

Классификация

В клинической практике выделяют три формы заболевания в зависимости от остаточной активности фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы[1]:

  • лёгкая форма — остаточная активность фермента составляет 8 % и более, характеризуется гиперурикемией, при этом задержка психического развития выражена слабо или отсутствует;
  • среднетяжёлая форма — остаточная активность фермента составляет 1,5—8 %, сопровождается умеренной задержкой психического развития, дистонией, тремором, подагрой и мочекаменной болезнью; самоповреждающее поведение отсутствует либо выражено незначительно;
  • тяжёлая форма — остаточная активность фермента составляет 1,5 % и менее, характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями, самоповреждающим поведением и высоким уровнем мочевой кислоты в крови.

Этиология

Синдром Лёша — Нихена является наследственным заболеванием, причиной которого служат патогенные варианты гена HPRT1, расположенного на длинном плече X-хромосомы (локус Xq26.2-Xq26.3). Заболевание наследуется по X-сцепленному рецессивному типу и развивается вследствие практически полного отсутствия или выраженного снижения активности фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. Ген HPRT1 кодирует гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу — фермент, экспрессирующийся во всех тканях организма и участвующий в обмене пуринов. Он обеспечивает реутилизацию пуриновых оснований, катализируя превращение гипоксантина в инозинмонофосфат и гуанина в гуанозинмонофосфат в присутствии фосфорибозилпирофосфата. Реутилизация пуринов позволяет повторно использовать пуриновые основания для синтеза нуклеотидов, что имеет важное значение для поддержания нормального пуринового обмена[5][6].

Описано более 600 патогенных вариантов гена HPRT1, включая точечные замены, делеции, инсерции и другие типы мутаций. Примерно треть случаев обусловлена возникновением мутаций de novo. Различные патогенные варианты приводят к снижению активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы различной степени, вследствие чего заболевание характеризуется широким спектром клинических проявлений и различной тяжестью течения. Поскольку ген HPRT1 локализован на X-хромосоме, заболевание развивается преимущественно у мужчин. Женщины, как правило, являются носительницами патогенного варианта[3][6].

Патогенез

Патогенез синдрома Лёша — Нихена включает взаимосвязанные нарушения пуринового обмена и функционирования центральной нервной системы. В основе метаболических нарушений лежит дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, приводящий к нарушению реутилизации гипоксантина и гуанина. В норме эти пуриновые основания повторно используются для синтеза пуриновых нуклеотидов по пути реутилизации. При недостаточности фермента данный процесс становится невозможным, вследствие чего гипоксантин и гуанин не вовлекаются в повторный синтез нуклеотидов, а подвергаются дальнейшему метаболизму с участием ксантиноксидазы, конечным продуктом которого является мочевая кислота. Одновременно возрастает доступность фосфорибозилпирофосфата для фермента фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазы — ключевого фермента синтеза пуриновых нуклеотидов. Кроме того, уменьшается образование инозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата, которые в норме ингибируют этот процесс по механизму отрицательной обратной связи. Сочетание нарушения реутилизации пуринов с усилением их синтеза приводит к гиперпродукции мочевой кислоты, развитию гиперурикемии и гиперурикозурии. Повышение концентрации мочевой кислоты сопровождается усиленным выведением уратов почками и создаёт условия для образования уратных кристаллов. В результате развиваются нефролитиаз, подагрический артрит и отложение уратов в различных тканях организма[6][7].

Патогенез неврологических и поведенческих нарушений окончательно не установлен. Предполагается, что нарушение реутилизации пуринов сопровождается снижением содержания пуриновых нуклеотидов в нервной ткани, вследствие чего возникают вторичные изменения нейромедиаторных систем. Наиболее выраженные изменения выявляются в дофаминергической системе. У пациентов отмечаются снижение концентрации дофамина в полосатом теле, уменьшение числа дофаминергических синапсов и снижение активности тирозингидроксилазы. Совокупность этих изменений сопровождается дисфункцией базальных ганглиев и рассматривается как одна из основных причин формирования характерных двигательных и поведенческих нарушений. Помимо дофаминергической системы описаны изменения серотонинергической, ГАМКергической и аденозиновой нейромедиаторных систем. Предполагается, что их сочетанное вовлечение в патологический процесс усиливает выраженность клинических проявлений заболевания[2][5].

Эпидемиология

Синдром Лёша — Нихена относится к чрезвычайно редким наследственным заболеваниям. Его распространённость составляет от 1 случая на 100 000 до 1 случая на 380 000 живорождений. В различных странах частота варьирует: около 1 случая на 235 000 живорождений в Испании, 1 случая на 380 000 — в Канаде и до 1 случая на 2 млн — в Великобритании. Синдром Лёша — Нихена наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, поэтому подавляющее большинство пациентов составляют мужчины. У женщин заболевание встречается крайне редко, однако в отдельных случаях клинические проявления могут развиваться у носительниц патогенных вариантов гена HPRT1 вследствие преимущественной инактивации X-хромосомы[5][6].

Диагностика

Клиническая картина

Синдром Лёша — Нихена, как правило, не проявляется при рождении. Несмотря на то что гиперурикемия присутствует уже с рождения, внутриутробное развитие обычно протекает без особенностей. В отдельных случаях единственным ранним проявлением могут быть кристаллы мочевой кислоты оранжевого цвета в моче, оставляющие характерные следы на подгузниках. Первые клинические проявления заболевания у мальчиков обычно возникают в возрасте 3—6 месяцев и носят неспецифический характер. Наиболее ранними признаками являются мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. Дети позднее начинают удерживать голову, фиксировать взгляд, самостоятельно сидеть, а также отстают в формировании речевых и двигательных навыков. У некоторых пациентов в раннем возрасте наблюдаются повторная рвота, дисфагия и затруднение контроля слюноотделения. В возрасте 6—12 месяцев появляются экстрапирамидные нарушения. Наиболее характерным двигательным расстройством является генерализованная дистония, которая у многих пациентов становится ведущим проявлением заболевания. Одновременно могут развиваться хореоатетоидные гиперкинезы, баллизм, дистонический тремор, дизартрия и дисфагия. По мере прогрессирования заболевания возможно присоединение пирамидной симптоматики, включая спастичность и гиперрефлексию, наиболее выраженные в нижних конечностях. При попытке сидеть или стоять у пациентов нередко возникает характерное аркообразное выгибание шеи и туловища (опистотонус), которое при длительном сохранении может сопровождаться выраженным дистоническим тремором и напоминать эпилептический приступ[3][5].

Двигательные нарушения постепенно прогрессируют. При классической форме синдрома большинство пациентов не способны самостоятельно сидеть, ходить и выполнять целенаправленные движения руками. По мере прогрессирования заболевания дети становятся полностью зависимыми от посторонней помощи и в большинстве случаев передвигаются только с использованием инвалидного кресла. Когнитивные нарушения выявляются практически у всех пациентов. Их выраженность варьирует, однако чаще соответствует лёгкой или умеренной степени интеллектуальных нарушений. Наиболее характерным клиническим проявлением синдрома Лёша — Нихена является самоповреждающее поведение, рассматриваемое как специфический нейроповеденческий феномен. Обычно оно развивается после прорезывания зубов, чаще в возрасте от 1 до 4 лет, хотя возможно его появление вплоть до 8-летнего возраста. Наиболее типичными проявлениями являются повторное прикусывание губ, языка, слизистой оболочки щёк и пальцев, приводящее к выраженному повреждению тканей, кровотечениям, инфицированию и формированию рубцов. У некоторых пациентов наблюдаются попытки царапать лицо, травмировать глаза, наносить себе удары, а также другие формы аутоагрессии, вплоть до самоампутации отдельных участков пальцев. Болевая чувствительность при этом полностью сохранена, поэтому пациенты испытывают боль и нередко выражают сожаление о совершённых действиях, однако не способны контролировать возникающие побуждения[3][7].

У части пациентов наблюдаются гастроэзофагеальный рефлюкс, повторная рвота, периодически возникающее шумное дыхание, эпизоды апноэ, эпилептические приступы, крипторхизм, деформации ушных раковин и атрезия ануса. Эти проявления относятся к числу редких клинических признаков заболевания[3][7].

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика синдрома Лёша — Нихена включает оценку показателей пуринового обмена, определение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и молекулярно-генетическое исследование. При биохимическом исследовании крови у большинства пациентов выявляется повышение концентрации мочевой кислоты. У подростков и взрослых на гиперурикемию может указывать уровень мочевой кислоты более 8 мг/дл. Вместе с тем нормальная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не исключает наличие заболевания. При исследовании мочи определяется повышенная экскреция мочевой кислоты. Для её оценки используют отношение концентрации мочевой кислоты к креатинину в разовой порции мочи. У детей младше 10 лет значение этого показателя выше 2 указывает на гиперпродукцию мочевой кислоты. При наличии признаков инфекции мочевыводящих путей проводится бактериологическое исследование мочи. Для оценки функции почек определяют скорость клубочковой фильтрации и другие показатели, позволяющие выявить нарушения, связанные с мочекислой нефропатией, нефролитиазом или обструкцией мочевых путей[5][6].

В лабораторное обследование входит клинический анализ крови. У пациентов нередко выявляются макроцитоз, макроцитарная или мегалобластная анемия. Концентрации витамина B12, фолатов и железа при этом могут оставаться нормальными. Дополнительное диагностическое значение могут иметь изменения метаболитов эритроцитов. Описано повышение содержания 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотида, его трифосфата, витамина B3 и сукциниладенозинмонофосфата, а также выраженное снижение содержания аденозинтрифосфата[5][6].

Окончательное подтверждение диагноза основывается на ферментативном или молекулярно-генетическом исследовании. Активность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы определяют в эритроцитах, лимфоцитах, лимфобластах или культурах фибробластов. Диагностическим признаком служит выраженное снижение или отсутствие активности фермента. Молекулярно-генетическая диагностика включает исследование гена HPRT1 методом секвенирования с целью выявления патогенного варианта. Пренатальная диагностика проводится при установленном в семье диагнозе синдрома Лёша — Нихена. Материал для исследования получают при биопсии ворсин хориона на 10—13-й неделе беременности или при амниоцентезе[7].

Инструментальные исследования

Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография головного мозга обычно не выявляют специфических структурных изменений. У части больных могут определяться умеренные атрофические изменения, уменьшение внутричерепного объёма и объёма больших полушарий. Позитронно-эмиссионная томография головного мозга позволяет оценить функциональное состояние дофаминергической системы. У пациентов выявляются снижение уровня дофамина, активности ферментов его биосинтеза и потребления дофамина клетками базальных ядер[6][7].

При подозрении на эпилептические приступы, субклиническую эпилептическую активность, эпизоды апноэ, нарушения внимания или пароксизмальные состояния проводится электроэнцефалография. В связи с высоким риском мочекислой нефропатии, кристаллурии и нефролитиаза важное место занимает исследование почек и мочевыводящих путей. Ультразвуковое исследование почек позволяет выявить конкременты, мочевой осадок, расширение чашечно-лоханочной системы и признаки нарушения оттока мочи. Компьютерная томография почек применяется при выявлении конкрементов или подозрении на мочекаменную болезнь для уточнения их размера, плотности, количества и локализации. Метод также позволяет оценить степень обструкции мочевых путей и состояние окружающих тканей[5][6].

Исследование шейного отдела позвоночника и спинного мозга может проводиться при появлении признаков поражения спинного мозга или нервных корешков. У пациентов описано раннее развитие дегенеративных изменений позвоночника, способных приводить к компрессии спинного мозга и нервных корешков[6].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдром Лёша — Нихена необходимо проводить со следующими заболеваниями[4][5][6]:

Осложнения

Наиболее частыми осложнениями синдрома Лёша — Нихена являются мочекаменная болезнь, хроническая болезнь почек, острое повреждение почек вследствие обструкции мочевыводящих путей и острый подагрический артрит. Мочекаменная болезнь обусловлена образованием уратных конкрементов вследствие гиперурикемии. Обструкция мочевыводящих путей может приводить к развитию острого пиелонефрита и острого повреждения почек, а длительное течение заболевания и рецидивирующие инфекции — к хронической болезни почек. При проведении уратснижающей терапии аллопуринолом возможно образование ксантиновых конкрементов, особенно при дегидратации. К другим осложнениям относятся макроцитарная и реже микроцитарная анемия, а также аспирационная пневмония, возникающая вследствие нарушения глотания и аспирации содержимого желудка. К осложнениям лечения относятся затруднение гигиены полости рта при использовании защитных стоматологических конструкций и возможная деформация лица после раннего удаления зубов[5][8].

Лечение

Лечение синдрома Лёша — Нихена направлено на коррекцию гиперурикемии, профилактику почечных осложнений, уменьшение выраженности неврологических и поведенческих нарушений, а также предупреждение самоповреждающего поведения. Основой терапии гиперурикемии являются пожизненное применение аллопуринола. Дозу аллопуринола подбирают индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты, чтобы предотвратить развитие нефролитиаза, подагрического артрита, ксантинурии и образования ксантиновых конкрементов. Лечение неврологических и поведенческих нарушений носит преимущественно симптоматический характер. Для уменьшения спастичности применяют баклофен и бензодиазепины, для коррекции поведенческих нарушений — нейролептики и антидепрессанты. Имеются данные об уменьшении выраженности самоповреждающего поведения при применении S-аденозилметионина. Глубокая стимуляция головного мозга рассматривается как потенциальный метод лечения пациентов с медикаментозно-резистентными двигательными и поведенческими нарушениями, способный уменьшать выраженность дистонии и самоповреждающего поведения[2][4].

Важное место занимает профилактика травматизации, обусловленной самоповреждающим поведением. С этой целью используют защитные стоматологические конструкции, включая зубные каппы и губные бамперы. При неэффективности консервативных методов может потребоваться удаление зубов. Для профилактики инфицирования раневых поверхностей рекомендуются тщательная гигиена полости рта, применение местных антисептических средств, а при присоединении вторичной инфекции — антибактериальная терапия[2][4].

Прогноз

Прогноз зависит от своевременности диагностики и начала терапии. Раннее назначение лечения позволяет уменьшить риск почечных осложнений, связанных с гиперурикемией, однако не влияет на неврологические и поведенческие проявления заболевания. При классической форме синдрома Лёша — Нихена продолжительность жизни обычно ограничена третьим десятилетием, хотя при оптимальном медицинском ведении некоторые пациенты доживают до четвёртого десятилетия жизни. Основными причинами смерти являются аспирационная пневмония, дыхательная недостаточность и респираторные инфекции. Описаны также случаи внезапной смерти неустановленной причины[5].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с синдромом Лёша — Нихена нуждаются в пожизненном мультидисциплинарном наблюдении. Ведение пациентов осуществляется с участием медицинского генетика, нефролога, невролога, психиатра, стоматолога и врача по физической и реабилитационной медицине. Регулярное наблюдение необходимо для контроля эффективности терапии, профилактики почечных осложнений, коррекции неврологических и поведенческих нарушений, своевременного выявления нарушений глотания и поддержания качества жизни пациентов[5].

Профилактика

Специфическая профилактика синдрома Лёша — Нихена отсутствует. Основным способом предупреждения рождения ребёнка с данным заболеванием является медико-генетическое консультирование семей с установленными случаями заболевания или выявленным носительством патогенных вариантов гена HPRT1. Женщинам из группы риска рекомендуется проведение пренатальной диагностики. Для профилактики осложнений рекомендуются постоянный приём назначенной терапии, достаточный питьевой режим, ограничение продуктов, богатых пуринами, регулярное наблюдение у специалистов и соблюдение рекомендованных лечебных мероприятий[6].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Елисеев М. С., Барскова В. Г. Болезнь Лёша-Нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта // Современная ревматология. — 2010. — № 3.
  2. ↑ 1 2 3 4 Тимофеева А. А., Клюшников С. А., Федотова Е. Ю. Синдром Леша–Нихена // Нервные болезни. — 2025. — № 2. — doi:10.24412/2226-0757-2025-13287.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Гамисония А. М. Болезнь Леша – Нихена (рус.). ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. Генокарта (31 января 2022). Дата обращения: 30 июля 2026.
  4. ↑ 1 2 3 4 Гололобова И. А., Романова Э. В., Путхенпуракал Т. А. Современные аспекты диагностики и лечения синдрома Леша-Найхана (рус.) // Современные проблемы науки и образования. — 2023. — Вып. 5. — С. 83–83. — ISSN 2070-7428. — doi:10.17513/spno.33007.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Nanagiri A., Corado A. Lesch-Nyhan Syndrome. NIH NLM. StatPearls (15 июля 2026). Дата обращения: 30 июля 2026.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Hsieh D. T. Lesch-Nyhan Disease (англ.). emedicine.medscape.com. WebMD (19 сентября 2025). Дата обращения: 30 июля 2026.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Яблонская М. И., Новиков П. В., Агапов Е. Г. Особенности клинико-лабораторной диагностики синдрома Леша-Найхана и современные возможности терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — № 4.
  8. ↑ Sikora P., Pijanowska M., Majewski М. Acute renal failure due to bilateral xanthine urolithiasis in a boy with Lesch-Nyhan syndrome (англ.) // Pediatric Nephrology. — 2006. — July (vol. 21, iss. 7). — P. 1045–1047. — ISSN 1432-198X 0931-041X, 1432-198X. — doi:10.1007/s00467-006-0149-8.

Дополнительно по теме

Категории