Неприлизин
Неприлизин (мембранная металлоэндопептидаза (MME); нейтральная эндопептидаза (NEP);;общий острый лимфобластный лейкозный антиген (CALLA); CD10) — фермент эндопептидаза, продукт гена MME. Цинк-зависимая металлопротеаза, расщепляет пептиды по аминогруппе гидрофобных аминокислот и инактивирует несколько пептидных гормонов, включая глюкагон, энкефалины, вещество Р, нейротензин, окситоцин и брадикинин[5]. Кроме этого, неприлизин деградирует также бета-амилоиды, накопление которых в нервной ткани связано с болезнью Альцгеймера. Синтезируется в виде мембранного белка, после переноса из аппарата Гольджи на поверхность клетки эктодомен неприлизина высвобождается во внеклеточную среду.
Неприлизин экспрессируется широким спектром тканей, но особенно высокий уровень белка обнаружен в почках. Это частый антиген, обнаруживаемый при остром лимфобластном лейкозе, и является важным маркёром при диагностике заболеваний у человека. Представлен на лейкемических клетках пре-B-лимфоцитарного фенотипа, которые представлены в 85 % всех случаев острого лимфобластного лейкоза[5].
Клетки-предшественники гематопоэтического ряда, экспрессирующие CD10, рассматриваются как общие клетки-предшественники лимфоцитов, то есть лимфобласты, которые способны дифференцироваться в T-лимфоциты, B-лимфоциты или естественные киллеры[6].
CD10 применяется при гематологической диагностике, поскольку белок экспрессирован на ранних B-, про-B- и пре-B-лимфоцитах и в герминативном центре лимфатических узлов[7]. Гематологические заболевания с положительным тестом на CD10/ALL включают ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе (90 %), диффузную B-крупноклеточную лимфому, клетки фолликул лимфоузла (70 %). Острый миелоидный лейкоз, хронический лимфолейкоз, мантийноклеточная лимфома и B-клеточная лимфома маргинальной зоны характеризуются отрицательным тестом на CD10. CD10 отсутствует на клетках лимфомы, происходящих из зрелых B-клеток[8].
Общие сведения
Регуляция бета-амилоида
Исследования на нокаутных мышах показали, что у животных без неприлизина наблюдались как нарушения подобные болезни Альцгеймера у человека, так и отложение бета-амилоида в мозге[9], что подтвердило ассоциацию белка с болезнью Альцгеймера. Поскольку неприлизин рассматривается как лимитирующая стадия в деградации бета-амилоида[10], он считается терапевтической мишенью для лечения заболевания. Известно, что пептидный гормон соматостатин повышает ферментативную активность неприлизина[11]. Снижение активности неприлизина с возрастом может объясняться окислительным повреждением, которое является одним из причинных факторов болезни Альцгеймера, поскольку повышенный уровень окисленного неприлизина был обнаружен в мозге больных относительно мозга когнитивно нормальных людей того же возраста[12].
Регуляция пептидных гормонов
Неприлизин связан с несколькими биохимическими процессами и с высокой степенью экспрессирован в почках и лёгких. Ингибиторы, разработанные как анальгетики и антигипертезивные агенты, действуют, предотвращая активность неприлизина, направленную на расщепление таких сигнальных пептидов, как энкефалины, вещество Р, эндотелин и предсердный натрийуретический пептид[13][14].
Хотя была обнаружена связь между экспрессией неприлизина и злокачественных опухолях, механизм этой ассоциации остаётся неясным. В онкологических исследованиях ген неприлизина, как правило, обозначается как CD10 или CALLA. При некоторых типах рака, таких как метастазирующая карцинома и некоторые развитые меланомы, экспрессия неприлизина повышена[15]. При других типах злокачественных опухолей, в первую очередь при раке лёгкого, неприлизин понижен и, таким образом, не способен модулировать пролиферативный аутокринный перенос сигнала раковых клеток, опосредованный секретируемыми пептидными гормонами такими, как гомологи бомбезина[16].
Было обнаружено, что экстракты из некоторых растений (метанольные экстракты из Ceropegia rupicola, Kniphofia sumarae, Plectranthus cf barbatus и водные экстракты из Pavetta longiflora) способны ингибировать ферментативную активность неприлизина[17].
Ингибиторы
Ингибиторы неприлизина разрабатывались с целью получения анальгетиков и антигипертезивных препаратов, которые предотвращают активность неприлизина, расщепляющий такие сигнальные пептиды, как энкефалины, вещество Р, эндотелин и предсердный натрийуретический пептид[13][14]. Другие разрабатывались для лечения сердечной недостаточности[18].
- Сакубитрил/валсартан, тестирован в сравнении с эналаприлом у больных с сердечной недостаточностью[18].
- Сакубитрил, пролекарство, компонент комплексного препарата сакубитрил/валсартан.
- Сакубитрилат (LBQ657), метаболит и активная форма сакубитрила.
- RB-101, ингибитор энкефалиназы, используется только для исследовательских целей.
- UK-414,495
- Омапатрилат, двойной инибитор неприлизина и ангиотензинпревращающего фермента. Может вызывать ангионевротический отёк. Другие двойные ингибиторы также были разработаны[19].
- Экадотрил.
- Кандокситрил.
Примечания
Ссылки
- Молекулярная биология регуляции артериального давления и фармакологические мишени управления гемодинамикой: 3. Гуморальная регуляция тонуса гладких мышц сосудов и ОЦК: 3.11. Неприлизин. ВолгГМУ. Дата обращения: 26 января 2022. Архивировано 26 января 2022 года.
| 1-50 |
|
|---|---|
| 51-100 | |
| 101-150 | |
| 151-200 |
|
| 201-250 | |
| 251-300 | |
| 301-350 | |
| 351-400 | |
