LAG3

Ген LAG3 содержит 8 экзонов. Нуклеотидная последовательность, организация экзонов и интронов и хромосомная локализация указывает на его близость с геном CD4^[5]. У человека ген LAG3 расположен вблизи CD4 на 12-й хромосоме (12p13) и на 20 % идентичен с последним^[9]

Белок LAG3 принадлежит обширному суперсемейству иммуноглобулинов (Ig). Состоит из 503 аминокислот, содержит 4 внеклеточных иммуноглобулино-подобных домена, обозначаемых с D1 по D4. При описании белка в 1990 году у него было обнаружено ок. 70 % гомологии с белком LAG3 мыши^[6]. Белок человека также на 78 % гомологичен белку свиньи^[10].

LAG3 экспрессирован на активированных T-клетках^[11], естественных киллерах^[6], B-лимфоцитах^[12] и плазмоцитоидных дендритных клетках^[13].

Основным лигандом для рецептора LAG3 является белок главного комплекса гистосовместимости класса II МНС-II, к которому рецептор обладает более высокой аффинностью, чем CD4^[14]. Белок отрицательно регулирует клеточную пролиферацию, активацию и гомеостаз T-клеток аналогично с CTLA-4 и PD-1^[15][16]. Играет роль в супрессивной активности регуляторных Т-клеток^[17].

Другим независимым от системы MHC-II лигандом рецептора является печёночный белок FGL1^[18].

LAG3 участвует в поддержании CD8⁺-T-клеток в толерогенном статусе^[9] и действует вместе с PD-1, помогая установить потерю CD8 во время хронической вирусной инфекции^[19].

LAG3 также играет роль в созревании и активации дендритных клеток^[20].

В клинической фармацевтике исопльзуются три подхода, связанных с рецептором LAG3:

• Свободная форма белка (IMP321)^[21] используется как препарат, активирующий дендритные клетки^[22].

• Антитела к LAG3 применяются для снятия инибирования («тормозов») противоракового иммунного ответа^[8]. К таким антителам относится релатлимаб (relatlimab), моноклональное антитело к LAG3, проходящее клинические испытания^[23]. Ряд аналогичных антител находится в стадии доклинической разработки^[24]. LAG-3 может быть более эффективным чек-поинтом, чем CTLA-4 или PD-1, поскольку антитела к последним двум белкам способны только активировать T-хелперы, но не влияют на регуляторные Т-клетки, в то время как анти-LAG-3 антитела-антагонисты могут как активировать T-хелперы (за счёт блокирования ингибирующего сигнала на активированных LAG-3⁺ клетках), так и ингибировать индуцированную антиген-специфичную супрессивную активность регуляторных Т-клеток^[25]. Кроме этого, комбинаторная терапия может включать антитела к LAG3 с антителами к CTLA-4 или PD-1^[8][23].

• Антитела-агонисты к LAG3 могут применяться для блокировки иммунного ответа. К агентам, использующим этот подход, относится GSK2831781, проходящий клинические испытания для лечения аутоиммунного заболевания псориаза^[26].