CD44

CD44 был впервые идентифицирован как рецептор лимфоцитов, отвечающий за хоминг^[6].

Ген CD44 человека имеет размер около 50 000 пар нуклеотидов и содержит 20 экзонов^[7]. В результате альтернативного сплайсинга формируется множество изоформ CD44^[8]. Экзоны CD44 условно делят на стандартные (1—5 и 16—20) и вариантные. Изоформа, которая кодируется мРНК, состоящей только из стандартных экзонов, известна как CD44s или CD44H. Эта изоформа белка состоит из 341 аминокислотного остатка и имеет расчётную молекулярную массу около 37 кДа. Белок подвергается нескольким посттрансляционным модификациям и в результате, в зависимости от типа синтезирующих его клеток, весит в зрелой форме от 80 до 100 кДа^[9].

Изоформы CD44, синтезированные на мРНК, содержащих вариантные экзоны, называются CD44v. Было охарактеризовано более 20 вариантных изоформ^[9].

Многочисленные посттрансляционные модификации CD44 обеспечивают ещё большее разнообразие структуры и функций белка. К белку могут ковалентно присоединяться несколько типов гликозаминогликанов: хондроитинсульфат, гепарансульфат, дерматансульфат и кератансульфат. CD44s несёт аминокислотный мотив (SGXS), по которому происходит присоединение гликозаминогликанов, в проксимальной части внеклеточного домена. Описаны формы CD44s, модифицированные кератансульфатом, дерматансульфатом и хондроитинсульфатом. Хондроитинсульфат и гепарансульфат чаще всего обнаруживают в вариантных изоформах, содержащих пептидный продукт третьего вариабельного экзона. Кроме того, CD44 подвергается O- и N-гликозилированию и сульфатированию по остаткам тирозина или по гликозаминогликановому компоненту^[9].

Посттрансляционные модификации влияют на субстратную специфичность CD44. Так присоединение хондроитинсульфата обеспечивает связывание рецептора с фибронектином, ламинином и коллагеном (типы I, IV, VI, XIV), а гепарансульфата — презентацию факторов роста^[9].

Другим примером изменения функций CD44 в результате посттрансляционных модификаций является его связывание с гиалуроновой кислотой. Все изоформы CD44 имеют гиалуронан-связывающий домен, однако не все они обладают высокой аффинностью к этому субстрату. Показано, что сульфатирование CD44 в результате действия воспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли, повышает его сродство к гиалуронану. С другой стороны, присоединение остатков сиаловой кислоты к концам гликанов на поверхности CD44 снижает это сродство. В то же время сиалирование CD44 необходимо для его взаимодействия с селектинами^[9].

CD44 был обнаружен в стволовых клетках разных тканей: эмбриональных, мезенхимальных, гемопоэтических, эпителиальных и стволовых клетках злокачественных опухолей^[10]. Гемопоэтические стволовые клетки синтезируют только стандартную изоформу CD44, отсюда её обозначение CD44H (от англ. hematopoietic). Нормальные и злокачественные зрелые миелоидные и лимфоидные клетки, помимо CD44s, несут и CD44v изоформы^[9].

В целом, вариантные изоформы CD44 чаще всего синтезируются клетками эпителиального происхождения и злокачественными опухолями негемопоэтического происхождения^[9].

Количество CD44 меняется при дифференцировке B-клеток: белок впервые обнаруживается на стадии пре-В-клеток, исчезает в незрелых B-клетках костного мозга и снова начинает синтезироваться в них перед выходом в кровяное русло^[11].

CD44 является рецептором гиалуронана, или гиалуроновой кислоты, — полисахарида, состоящего из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Микроокружение стволовых клеток богато гиалуронаном. Было показано, что особая гликоформа CD44, HCELL (англ. Hematopoietic Cell E-/L-selectin Ligand), обладающая афинностью к селектинам E и L, обеспечивает хоминг гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге^[9].

CD44 вовлечён в патогенез нескольких заболеваний. Например, CD44 важен для развития хронического миелолейкоза при инъекции опухолевых клеток мышам. Показано, что в этом случае белок необходим для хоминга клеток в костном мозге^[12].

Присутствие CD44 на поверхности бластов при остром B-клеточном лимфобластном лейкозе является прогностическим маркером, указывающим на повышенную вероятность рецидива заболевания^[13].

• Günthert U. CD44: a multitude of isoforms with diverse functions. (англ.) // Curr. Top. Microbiol. Immunol. : journal. — 1994. — Vol. 184. — P. 47—63. — PMID 7508842.
• Yasuda M., Nakano K., Yasumoto K., Tanaka Y. CD44: functional relevance to inflammation and malignancy. (англ.) // Histology and Histopathology : journal. — 2003. — Vol. 17, no. 3. — P. 945—950. — PMID 12168806.
• Sun C.X., Robb V.A., Gutmann D.H. Protein 4.1 tumor suppressors: getting a FERM grip on growth regulation. (англ.) // Journal of Cell Science : journal. — The Company of Biologists, 2003. — Vol. 115, no. Pt 21. — P. 3991—4000. — PMID 12356905.
• Assimakopoulos D., Kolettas E., Patrikakos G., Evangelou A. The role of CD44 in the development and prognosis of head and neck squamous cell carcinomas. (англ.) // Histology and Histopathology : journal. — 2003. — Vol. 17, no. 4. — P. 1269—1281. — PMID 12371152.
• Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. (англ.) // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. : journal. — 2003. — Vol. 4, no. 1. — P. 33—45. — doi:10.1038/nrm1004. — PMID 12511867.
• Martin T.A., Harrison G., Mansel R.E., Jiang W.G. The role of the CD44/ezrin complex in cancer metastasis. (англ.) // Crit. Rev. Oncol. Hematol. : journal. — 2004. — Vol. 46, no. 2. — P. 165—186. — PMID 12711360.