Вульгарная пузырчатка

Впервые ВП была описана в 1861 году швейцарским врачом Кенингом^[5].

Точная этиология развития ВП остаётся неустановленной. Установлено, что заболевание имеет аутоиммунную природу и связано с образованием аутоантител класса IgG против десмоглеинов — трансмембранных гликопротеинов, участвующих в межклеточной адгезии эпителия. У части пациентов отмечается генетическая предрасположенность: выявлены ассоциации с аллелями HLA II класса (например, HLA-DRB104:02, DQB105:03)^[6].

Кроме генетических факторов, предполагается влияние внешних триггеров. Среди них — психоэмоциональный стресс, ультрафиолетовое излучение, инфекционные агенты, лекарственные препараты (пенициллины, цефалоспорины, каптоприл, нестероидные противовоспалительные препараты), ионизирующая лучевая терапия, пестициды и аллергены, воздействие химических веществ (например, химических чистящих средств, содержащих известь) и употребление продуктов, содержащих тиоловые соединения (лук, чеснок, порей, некоторые овощи)^[4][7].

Заболевание может ассоциироваться с другими аутоиммунными процессами (например, миастенией гравис, аутоиммунными болезнями щитовидной железы, ревматоидным артритом) и реже — с опухолями, особенно тимомой. Наблюдается более высокая частота пузырчатки у пациентов с неврологическими заболеваниями (болезнью Паркинсона, эпилепсией, деменцией), что связывают с возможной иммунологической перекрёстной реакцией между изоформами эпителия и центральной нервной системы^[1][7].

ВП развивается вследствие образования аутоантител класса IgG против десмоглеина 3 (Dsg3), а также часто против десмоглеина 1 (Dsg1). Эти белки являются трансмембранными гликопротеинами семейства кадгеринов и входят в состав десмосом, обеспечивая межклеточную адгезию в многослойном плоском эпителии. Их инактивация аутоантителами приводит к акантолизу — утрате межклеточных контактов между кератиноцитами, что вызывает формирование внутрикожных супрабазальных пузырей^[6][7].

Согласно «теории компенсации десмоглеинов», предложенной Амагаи и Стэнли в 1999 году, распределение Dsg1 и Dsg3 в эпителии определяет клинические проявления заболевания. В коже Dsg1 экспрессируется преимущественно в верхних слоях эпидермиса, а Dsg3 — в нижних. На слизистых оболочках концентрация Dsg3 значительно выше, тогда как Dsg1 — низкая. Поэтому при изолированном воздействии антител к Dsg3 поражаются преимущественно слизистые оболочки, а при комбинированном поражении Dsg1 и Dsg3 возникают кожно-слизистые формы заболевания^[6][7].

Основные механизмы акантолиза включают прямое блокирование адгезивных функций десмоглеинов, изменения передачи сигналов внутри кератиноцитов, нарушения цитоскелета и активацию эндоцитоза десмосомальных компонентов. В острой фазе преобладают антитела подкласса IgG4, тогда как IgG1 чаще ассоциированы с ремиссией. Активность заболевания коррелирует с титрами антител, выявляемых в сыворотке крови^[6][7].

ВП встречается во всём мире, однако её распространённость зависит от географического и этнического факторов. Заболеваемость варьирует от 0,1 до 0,5 случая на 100 000 человек в год, но у отдельных групп (например, евреев-ашкеназов и жителей Индии, Ближнего Востока, Юго-Восточной Европы) частота заболевания значительно выше^[4].

Наиболее высокая заболеваемость отмечается среди евреев-ашкеназов средиземноморского происхождения, где уровень может достигать 16 случаев на миллион в год. В Японии соотношение вульгарной и листовидной пузырчатки — около 2:1, во Франции на вульгарную приходится около 73 % случаев^[6].

Заболевание чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. Обычно вульгарная пузырчатка проявляется в возрасте 40—60 лет, однако возможны случаи как у пожилых пациентов, так и у детей. В некоторых регионах (Ближний Восток, Бразилия) заболевание нередко развивается в более молодом возрасте, до 30 лет^[4][6].

ВП характеризуется хроническим рецидивирующим течением с поражением кожи и слизистых оболочек. У большинства пациентов первые проявления отмечаются на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки или на красной кайме губ. Реже заболевание дебютирует на коже или других слизистых — гортани, пищевода, гениталий. С момента появления первых симптомов на слизистой оболочке до вовлечения кожного покрова обычно проходит от трёх месяцев до года^[2][8][9].

На слизистых оболочках пузыри образуются на видимо неизменённом фоне, быстро вскрываются из-за тонкой и вялой покрышки и нередко остаются незамеченными. На их месте формируются ярко-красные болезненные эрозии неправильных очертаний, нередко покрытые обрывками эпидермиса или белёсоватым «сальным» налётом. Эрозии склонны к слиянию, длительно не заживают и сопровождаются выраженной болезненностью при приёме пищи, разговоре и глотании. Характерными признаками являются гиперсаливация и специфический зловонный запах изо рта. При поражении голосовых связок может развиваться охриплость. Вовлечение ротоглотки и пищевода приводит к дисфагии и ограничению перорального питания; в ряде случаев описано поражение слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки, анального канала, половых органов и конъюнктивы^[2][3][8].

Кожные проявления характеризуются появлением пузырей различных размеров — от 5 мм до 5 см и более, с тонкой, дряблой, легко разрушающейся покрышкой, заполненных серозным или серозно-гнойным содержимым. Они возникают на внешне неизменённой коже, чаще одиночно, без склонности к группировке, имеют округлые или неправильные очертания и проявляют тенденцию к периферическому росту и слиянию. После вскрытия пузырей образуются ярко-розовые, влажные, блестящие эрозии, склонные к периферическому росту и медленной эпителизации. В последующем они могут подсыхать с формированием серозных, серозно-гнойных или геморрагических корок. Наиболее часто новые высыпания появляются в местах давления и трения одежды — на спине, в поясничной области, в кожных складках^[2][3][8].

Эрозии нередко инфицируются, что сопровождается появлением гнилостного запаха, формированием серозно-гнойных корок и выраженной интоксикацией. При генерализации процесса формируются обширные очаги поражения, возможна значительная потеря жидкости и электролитов, что приводит к ухудшению общего состояния. Без лечения заболевание может прогрессировать и заканчиваться летальным исходом. При регрессе высыпаний рубцов не образуется, однако на месте бывших элементов длительно сохраняются стойкие гиперпигментированные пятна^[3][8].

Для вульгарной пузырчатки характерен мономорфизм высыпаний. Классическим клиническим проявлением акантолиза является положительный симптом Никольского — отслоение эпидермиса при механическом воздействии. Различают три степени его выраженности^[3]:

• при I степени отслойка эпидермиса возникает при оттягивании пинцетом стенки пузыря и потирании вокруг пузыря;
• при II степени — отслойка эпидермиса возникает при трении кожи между двумя пузырями;
• при III степени — отслойка эпидермиса возникает при трении кожи вдали от высыпаний.

Кроме того, типичны симптом Асбо-Хансена (слабое давление на неповреждённые пузыри вызывает отток жидкости от места надавливания вниз в прилегающую к пузырю кожу) и симптом «груши», при котором под тяжестью экссудата нижняя часть пузыря вытягивается книзу и приобретает грушевидную форму^[1][3].

Клинические варианты вульгарной пузырчатки^[3]:

• вегетирующая пузырчатка:
  • вегетирующая пузырчатка Аллопо;
  • вегетирующая пузырчатка Ноймана.

• Гистологическое исследование поражённых участков кожи — выявляется внутриэпидермальный надбазальный акантолиз^[2]. В сосочковом слое дермы наблюдается воспалительный инфильтрат с преобладанием нейтрофилов в периваскулярной области^[6].
• Цитологическое исследование содержимого пузыря или отпечатка с эрозии на клетки Тцанка — выявляются акантолитические кератиноциты шиповатого слоя (округлые клетки с эозинофильной цитоплазмой и центральным ядром)^[6].
• Прямая иммунофлуоресценция — обнаруживаются депозиты IgG или компонента комплемента C3 на поверхности эпидермальных кератиноцитов в виде «мелкоячеистой сетки»; реакция положительна почти у всех пациентов^[2][10].
• Непрямая иммунофлуоресценция — в сыворотке выявляются циркулирующие IgG-аутоантитела против поверхностных антигенов кератиноцитов; реакция положительна в 75—100 % случаев, титры коррелируют с активностью заболевания^[6][10].
• Иммуноферментный анализ — количественно выявляются аутоантитела IgG к Dsg1 и Dsg3^[6][10].
• Иммуногистохимическое исследование — в парафиновых срезах кожи определяется межклеточное отложение IgG и C3, позволяющее подтвердить диагноз при наличии материала без необходимости повторной биопсии^[6][10].

Не применяется.

Включает:

• афтозный стоматит;
• острый герпетический стоматит;
• многоформная экссудативная эритема;
• синдром Стивенса — Джонсона;
• красный плоский лишай;
• системная красная волчанка;
• паранеопластическая пузырчатка;
• пемфигоид слизистых оболочек;
• буллёзный пемфигоид;
• линейный IgA-зависимый буллёзный дерматоз;
• герпетиформный дерматит Дюринга^[6];
• пузырчатка Гужеро — Хейли — Хейли;
• IgA-зависимая пузырчатка;
• листовидная пузырчатка^[7];
• синдром Лайелла^[8];
• эритематозная пузырчатка;
• вегетирующая пузырчатка^[9].

Включают:

• вторичная бактериальная инфекция;
• грибковая инфекция;
• вирусная инфекция;
• психологические проблемы (тревожность и депрессия);
• повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, сердечная недостаточность, аритмия, тромбоэмболия и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний)^[10];
• аутоиммунные заболевания;
• злокачественные новообразования^[4].

Основной целью терапии ВП является подавление выработки аутоантител, уменьшение образования новых пузырей, заживление эрозий и поддержание ремиссии при минимальной дозе препаратов. Тактика лечения подбирается индивидуально с учётом степени тяжести заболевания и сопутствующих состояний^[1][4].

Лечение первой линии^[2][4]:

• системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон) являются основным методом терапии. Возможна пульс-терапия метилпреднизолоном. После достижения эффекта (прекращение появления новых пузырей, эпителизация эрозий) проводится медленное снижение дозы;
• ритуксимаб (моноклональное антитело к CD20) одобрен FDA для лечения ВП средней и тяжёлой степени. Чаще всего назначается в комбинации с глюкокортикоидами.

Лечение второй линии (стероидсберегающие препараты) — назначаются при недостаточной эффективности глюкокортикоидов или необходимости снижения их дозы^[2][4]:

• азатиоприн;
• микофенолата мофетил — применяется внутрь; клинический эффект развивается в течение 1—2 месяцев;
• метотрексат — назначается в комбинации с фолиевой кислотой для снижения токсичности;
• циклоспорин;
• дапсон.

Лечение третьей линии и при резистентных формах^[2][4][7]:

• внутривенный иммуноглобулин в высоких дозах применяется при резистентной пузырчатке, в том числе у детей;
• плазмаферез (3 процедуры в неделю в течение 1—3 месяцев) или иммуноадсорбция — позволяют снижать титр аутоантител, обычно в сочетании с иммунодепрессантами;
• цитотоксические препараты: циклофосфамид, метотрексат (в высоких дозах);
• экстракорпоральная фотохимиотерапия — как стероидсберегающий метод при тяжёлом течении.

Новые и экспериментальные методы — большинство новых подходов направлены на таргетное подавление В-клеток и регуляцию аутоиммунного ответа^[4][7]:

• новые моноклональные антитела к CD20 (офатумумаб, обинутузумаб, велтузумаб);
• препараты против BAFF и APRIL (телитицепт);
• ингибиторы брутон-киназы (рилзабрутиниб);
• ингибиторы JAK (тофацитиниб, упадацитиниб);
• анти-IL-4/IL-13 антитело (дупилумаб);
• FcRn-антагонисты (эфгартигимод);
• апремиласт (ингибитор ФДЭ-4).

Местная терапия и уход^[2]:

• обработка пузырей и эрозий антисептиками;
• при вторичной бактериальной инфекции — местные или системные антибиотики;
• при поражении слизистой оболочки рта — противогрибковые препараты для местного применения.

Рекомендуется диетическое питание с частыми дробными приёмами пищи. Следует исключить продукты, способные провоцировать обострение: чеснок, лук, горчицу, хрен, брокколи, цветную капусту, манго, маниоку, орех кола, чёрный грецкий орех, малину, клюкву, вишню, розмарин, ванилин, кофе, чай, матэ, женьшень, имбирь, специи (кориандр, тмин, чёрный перец). Ограничивают поваренную соль и простые углеводы, рацион должен быть богат белками и витаминами^[2].

Регулярное наблюдение у врача-дерматовенеролога. Клиническое обследование и контроль лабораторных показателей (концентрация натрия, калия, хлоридов в крови, коагулограмма, клинический анализ крови, анализ крови биохимический) должно проводиться как минимум два раза в год, при необходимости чаще. Ежегодно проводится рентгенография лёгких, денситометрия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, щитовидной железы и паращитовидных желёз, органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) и маммография (у женщин), УЗИ предстательной железы (у мужчин), эзофагогастродуоденоскопия, анализы на онкомаркеры, а также консультации смежных специалистов (врач-терапевт, врач-эндокринолог, врач-оториноларинголог, врач-стоматолог и др.)^[2].

Специфических мер профилактики не разработано^[2].