Синдром Гудпасчера

Эрнест Гудпасчер впервые описал это заболевание в 1919 году, сообщив о случае лёгочного кровотечения и гломерулонефрита во время эпидемии гриппа. В 1955 году Паркин описал три случая кровоизлияния в лёгкие и нефрита, которые произошли при отсутствии васкулита. В 1958 году Стэнтон и Тэнг сообщили о серии случаев молодых мужчин с лёгочным кровотечением и гломерулонефритом, сходных с первоначальным описанием Гудпасчера. В 1950-х годах Кракоуэр и Гринспон идентифицировали базальную мембрану клубочка как антиген. В 1967 году Лернер, Глассок и Диксон подтвердили, что антитела, взятые из поражённых почек, вызывали нефрит у подопытных животных. Это открытие антител привело к пониманию патогенеза СГ^[4].

Как и другие аутоиммунные заболевания, СГ, предположительно, возникает в результате воздействия факторов окружающей среды на человека с генетической предрасположенностью. Вариант человеческого лейкоцитарного антигена HLA-DR15 тесно связан с развитием СГ. Для того чтобы антитела получили доступ к альвеолярным капиллярам, необходимо первоначальное повреждение лёгочных сосудов. К факторам окружающей среды, которые могут привести к такому воздействию, относятся: контакт с органическими растворителями или углеводородами, курение, инфекции (например, грипп A2), вдыхание кокаина, воздействие металлической пыли, терапия, истощающая лимфоциты (алемтузумаб), и экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия. Также COVID-19 и вакцинация против COVID-19 связывались с возникновением как новых, так и рецидивирующих случаев СГ^[4].

В основе СГ лежит сложный аутоиммунный процесс, инициируемый выработкой циркулирующих аутоантител против собственных антигенов базальных мембран. Основной мишенью служит неколлагеновый домен альфа-3 цепи коллагена IV типа, в ответ на который вырабатываются преимущественно антитела подклассов IgG1 и IgG3. Помимо этой основной мишени, аутоантитела могут также распознавать другие альфа-цепи коллагена, а также такие молекулы, как пероксидазин и ламинин-521. Антитела к ламинину-521 ассоциированы с лёгочными проявлениями болезни. Важным аспектом патогенеза является частое одновременное присутствие антинейтрофильных цитоплазматических антител, преимущественно против миелопероксидазы. Предполагается, что эти антитела могут появляться раньше антител к базальной мембране и играть роль в обнажении скрытых эпитопов базальной мембраны, запуская таким образом основной аутоиммунный ответ^[5].

Развитие заболевания происходит у генетически предрасположенных лиц, ключевыми факторами риска для которых являются аллели HLA-DR15 и HLA-DR4. Пусковую роль играют внешние факторы, вызывающие повреждение почек или лёгких. Это первоначальное повреждение приводит к высвобождению и обнажению ранее скрытых аутоантигенов базальной мембраны, к которым вырабатываются антитела^[5].

Патогенез не ограничивается лишь гуморальным иммунитетом. Аутореактивные Т-лимфоциты, способные распознавать антигены альфа-3 цепи коллагена IV типа, играют ключевую роль: они не только усиливают продукцию антител В-клетками, но и непосредственно участвуют в повреждении клубочков и альвеол. Дисбаланс иммунной регуляции, в частности недостаточная функция регуляторных Т-клеток, которые в норме сдерживают активность патогенных Т-хелперов, усугубляет аутоиммунное повреждение^[5].

Ключевое событие, приводящее к повреждению органов, — это связывание продуцируемых антител с базальной мембраной. Этот процесс запускает мощную воспалительную реакцию: активируется система комплемента, привлекаются нейтрофилы и макрофаги, высвобождаются активные формы кислорода и протеолитические ферменты. Результатом становится некроз и разрыв базальной мембраны. Белки крови, поступающие в пространство Боумена, активируют пролиферацию париетальных клеток капсулы клубочка, которые вместе с инфильтрирующими иммунными клетками формируют характерные клеточные «полулуния». В дальнейшем эти клеточные образования могут замещаться фиброзной тканью, что приводит к необратимому склерозу клубочков, интерстициальному фиброзу и атрофии канальцев^[5].

СГ является редким заболеванием. Частота СГ составляет приблизительно 0,5—1,8 случая на миллион человек в год среди азиатских и европейских популяций. На её долю приходится от 1 до 5 % всех случаев гломерулонефритов и от 10 до 15 % случаев быстропрогрессирующего гломерулонефрита. СГ более распространён среди пациентов европеоидной расы по сравнению с негроидной, однако может иметь более высокую распространённость в некоторых этнических группах, например, среди маори Новой Зеландии. Для синдрома характерно бимодальное распределение по возрасту с пиками заболеваемости примерно в 30 и 60 лет. У более молодых пациентов чаще наблюдается поражение лёгких, в то время как у пациентов старшего возраста болезнь чаще протекает в менее тяжёлой, почечной форме^[3].

СГ следует дифференцировать со следующими заболеваниями^[3][4]:

• гранулёматоз с полиангиитом;
• микроскопический полиангиит;
• эозинофильный гранулёматоз с полиангиитом;

• системная красная волчанка;
• ревматоидный артрит;
• криоглобулинемия;

• IgA-нефропатия
• IgA-васкулит;
• пневмоцистная пневмония;
• инфекционный эндокардит;

• острый гломерулонефрит;
• лекарственно-индуцированный васкулит;
• синдром Альпорта.

Осложнения при СГ можно разделить на обусловленные самим заболеванием и связанные с его лечением^[3]:

• к осложнениям, непосредственно вызванным болезнью, относятся лёгочное кровотечение, которое часто наблюдается при СГ и может потребовать проведения искусственной вентиляции лёгких со всеми сопутствующими рисками, а также почечная недостаточность, ведущая к необходимости диализа и связанным с ним осложнениям, таким как катетер-ассоциированные инфекции или кровотечения;

• осложнения терапии в первую очередь включают различные оппортунистические инфекции, иногда угрожающие жизни, что связано с применением иммуносупрессивной терапии. Циклофосфамид имеет специфические побочные эффекты, такие как цистит и гематурия. Плазмаферез, в свою очередь, сопряжён с риском удаления факторов свёртывания крови, что повышает склонность пациента к кровотечениям.

Лечение СГ представляет собой комплексную терапию, направленную на удаление патогенных антител и подавление их дальнейшей выработки. Основу лечения составляют два ключевых метода: плазмаферез и иммуносупрессивная терапия. Плазмаферез используется для быстрого очищения крови от циркулирующих антител и проводится курсом на протяжении 2—3 недель с ежедневным замещением около 4 литров плазмы, что особенно критично при угрожающих жизни состояниях, таких как массивное лёгочное кровотечение. Параллельно назначается иммуносупрессивная терапия, включающая пульс-терапию метилпреднизолоном для купирования острого воспаления с последующим переходом на пероральный преднизолон, а также циклофосфамид для подавления синтеза новых аутоантител, при этом продолжительность лечения составляет от 2 до 3 месяцев и может продлеваться до 6—9 месяцев при сохранении активности заболевания. В качестве альтернативы при непереносимости циклофосфамида или его неэффективности применяется ритуксимаб, который селективно истощает В-лимфоциты. Важным компонентом терапии является профилактика оппортунистических инфекций, в частности пневмоцистной пневмонии, с помощью триметоприм-сульфаметоксазола, учитывая высокий риск инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии^[4].

Трансплантация почки является оптимальным методом заместительной почечной терапии для пациентов с терминальной почечной недостаточностью, развившейся вследствие СГ, поскольку рецидив заболевания в отсутствие циркулирующих антител наблюдается редко^[6].

Ведутся исследования новых методов лечения СГ. Одним из наиболее перспективных препаратов является имлифидаза — бактериальный фермент, который способен расщеплять IgG в течение нескольких часов. В клинических исследованиях терапия имлифидазой приводила к быстрому исчезновению циркулирующих антител и восстановлению функции почек у части пациентов с тяжёлым поражением, включая тех, кто находился на диализе. По состоянию на 2024 год продолжается фаза III рандомизированного исследования, сравнивающего эффективность стандартной терапии в комбинации с имлифидазой^[6].

Другие экспериментальные подходы включают таргетное воздействие на провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1) и использование противовоспалительных цитокинов, что показало эффективность в предотвращении заболевания в моделях на животных. Также изучаются методы модуляции патогенного эпитопа и HLA-системы, а также применение пептидов Т-клеточных эпитопов для ослабления почечного воспаления через регуляцию дифференцировки Т-лимфоцитов^[6].

Пятилетняя выживаемость пациентов с СГ превышает 80 %, при этом менее 30 % пациентов требуют длительного диализа. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся олигурия или анурия, наличие глобально склерозированных полулуний в клубочках и развитие почечной недостаточности, требующей диализа. Рецидивы заболевания после трансплантации почки встречаются редко — менее чем в 3 % случаев^[3][4].

Пациенты с СГ находятся под наблюдением у врача-нефролога и пульмонолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально^[3].

Не разработана.