Синдром Кальмана

Первые упоминания о сочетании гипогонадизма и аносмии относятся к 1856 году, когда испанский врач Ауреалино Маэстре де Сан Хуан при аутопсии пациента обнаружил отсутствие обонятельных луковиц. Однако сам термин «синдром Каллмана» закрепился после того, как в 1944 году американский учёный Франц Каллман подробно описал это состояние^[1][2].

Выделяют следующие типы СК^[2][3]:

• I тип — обусловлен преимущественно мутацией в гене KAL-I (Kallmann syndrome interval gene 1), локализованном в регионе Xp 22.3;
• II тип — генетически гетерогенный;
• III тип — характеризуется аутосомно-доминантным и X-сцепленным рецессивным типами наследования.

Причина развития СК — генетическая, однако она может быть вызвана множеством различных мутаций: примерно 40 генов ассоциированы с СК. Наиболее распространённые известные генетические дефекты связаны с генами KAL1 (ANOS1) и FGFR1. Также к возможным генам, мутации в которых приводят к развитию СК, относятся CCDC141, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF8, FGF17, HS6ST1, IL17RD, KISS1, NSMF (NELF), PROK2, PROKR2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, SPRY4, TAC3 и WDR11. , Однако примерно 35—45 % случаев СК не связано ни с одним из указанных генов. При семейных случаях наследования примерно в 64 % случаев выявляется аутосомно-доминантный тип, 25 % — аутосомно-рецессивный, а 11 % — X-сцепленный. Однако большинство случаев СК обусловлены спорадическими мутациями^[4].

X-сцепленный рецессивный тип наследования вызван мутациями в гене KAL1 (ANOS1), расположенном на X-хромосоме, и встречается у 8 % всех пациентов. Мутации в гене PROK2, влияющие на морфогенез обонятельной луковицы и нормальную выработку ГнРГ, выявляются примерно у 10 % пациентов^[4].

При СК патогенез связан с нарушением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на уровне гипоталамуса, что проявляется дефектом пульсирующей секреции гонадолиберина. Ключевые события разворачиваются на 4-5 неделе внутриутробного развития: нейроны, продуцирующие гонадолиберин, закладываются в обонятельной плакоде. В норме они вместе с обонятельными нервами проходят через решётчатую пластинку в передний мозг, а затем мигрируют вдоль терминальных нервных волокон в гипоталамус, однако при СК эта миграция нарушена, а обонятельные луковицы и тракт оказываются недоразвитыми или отсутствуют, что и вызывает аносмию. Секретировать гормон нейроны начинают лишь после девятой недели, но из-за дефектов формирования и миграции развивается стойкий дефицит гонадолиберина в гипоталамусе. Это ведёт к инактивации рецепторов клеток аденогипофиза и нарушению стимуляции выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а их недостаток, в свою очередь, вызывает дефицит половых гормонов и нарушение гаметогенеза^[2][4].

По данным исследований СК встречается у 1 из 48 000 человек в общей популяции. Отмечена более высокая распространённость среди мужчин — примерно в 4-5 раз выше, чем среди женщин (1:30 000 среди мужчин и 1:125 000 среди женщин)^[4].

Дифференциальная диагностика СК проводится со следующими заболеваниями^[2][4]:

• функциональный гипогонадотропный гипогонадизм;
• синдром CHARGE;
• синдром Барде — Бидля;
• конституциональная задержка роста и полового созревания;
• новообразования гипофиза и гипоталамуса;
• гемохроматоз.

К возможным осложнениям СК относятся^[4]:

• остеопороз;
• эпилептические приступы;
• психологические расстройства;
• неврологические расстройства;
• врождённая гипоплазия надпочечников (может привести к надпочечниковой недостаточности);
• сухость кожи;
• сексуальная дисфункция;
• бесплодие;
• сахарный диабет;
• ожирение.

Основные цели терапии: развитие нормальных вторичных половых признаков, достижение и поддержание минеральной плотности костей, предотвращение потери мышечной массы и восстановление фертильности. Лечение пожизненное, обычно используется заместительная гормональная терапия: тестостерон у мужчин, эстроген-прогестагенные препараты — у женщин. Дополнительно могут назначаться кальций, витамин D и бисфосфонаты для профилактики остеопороза. У младенцев мужского пола возможно раннее хирургическое вмешательство при крипторхизме^[1][4].

Сам по себе СК не связан с уменьшением продолжительности жизни, однако ассоциированные с ним пороки сердца, остеопороз и снижение фертильности могут влиять на здоровье и долголетие пациента. Примерно у 10-20 % пациентов наблюдается спонтанное восстановление гормональной функции без терапии, но такое улучшение может быть нестойким^[4].

Пациенты с СК нуждаются в наблюдении у эндокринолога, уролога, педиатра или терапевта и психолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[4].

Не разработана.