Изолированный дефицит гормона роста

В 1970 году Рут Иллиг впервые описала три случая заболевания типа IA, сопровождавшиеся дефицитом гормона роста и тяжёлой задержкой роста^[5].

По этиологическому признаку в зависимости от причины, вызвавшей наследственный изолированный дефицит соматотропного гормона:

1. Мутации гена гормона роста (GH1). Выделяют четыре семейные формы дефицита гормона роста с различными механизмами типа наследования^[3][6][7]:

• тип IA: хромосомная аномалия гена СТГ, аутосомно-рецессивный (Illig-тип СТГ-дефицита);
• тип IБ: аутосомно-рецессивный;
• тип II: аутосомно-доминантный;
• тип III: рецессивный (III), сцепленный с Х — хромосомой.

2. Мутации гена рецептора ГР-РГ (GHRH-R): аутосомно-рецессивный^[3][6].

Болезнь обусловлена дефицитом соматотропного гормона в результате наследственных молекулярных мутаций гена гормона роста (GH1) и мутации гена рецептора ГР-РГ (GHRH-R), которые контролируют продукцию соматотропного гормона, участвуют в формировании гипофиза и отвечают за реализацию сигнала гормона роста^[6].

Тип наследования и молекулярный дефект в генах определяет патогенез дефицита гормона роста^[6][7]:

• Тип IA — аутосомно-рецессивный. Грубые молекулярные дефекты: потеря участка хромосомы и утрата заключенной в ней генетической информации или гомозиготные мутации в гене GH1, который кодирует гормон роста. Такие мутации могут иметь различные последствия: от полного отсутствия гормона роста до нарушения его производства.
• Тип IБ — аутосомно-рецессивный. Молекулярный дефект следующий: мутации и небольшие делеции в гене GH1 или мутации GHRH-R, приводящие к изолированному дефициту гормона роста. Недостаточность соматотропного гормона менее выражена.
• Тип II — аутосомно-доминантный. Характеризуется генетическими изменениями в последовательности ДНК на границе между экзоном и интроном (мутации сплайсинга), миссенс-мутации GH1. Недостаточность соматотропного гормона менее выражена.
• Тип III — рецессивный, сцепленный с Х — хромосомой. Происходят смежные генные мутации или хромосомные аномалии с потерей участка хромосомы на длинном плече Х хромосомы в области, содержащей два локуса. Один необходим для нормальной продукции иммуноглобулинов, второй — для выработки соматотропного гормона. Недостаточность соматотропного гормона выражена незначительно.
• Дефекты рецептора ГР-РГ (GHRH-R) — аутосомно-рецессивный. Молекулярный дефект: мутации гена рецептора ГР-РГ (GHRH-R). Ген кодирует рецептор, который находится на клетках гипофиза и стимулирует выработку гормона роста.

По данным зарубежных исследователей частота распространенности у детей изолированного дефицита гормона роста в разных странах колеблется от 1 до 4 на 10 000 детского населения^[8]. Мальчики болеют в два раза чаще, чем девочки^[6].

Но достоверных данных распространенности наследственного изолированного дефицита гормона роста в зарубежных и российских источниках нет. Наиболее полно статистические данные представлены в научных работах И. И. Дедова с соавторами (2024) и М. В. Воронцовой (2016, 2019). Областью исследования являлась вся территория России^[9]. Исследователи использовали сведения формы федерального статистического наблюдения № 12 и данные Федерального регистра «7 высокозатратных нозологий» (с 2020 включено 14 нозологий) для получения информации о больных с гипофизарным нанизмом, который характеризуется задержкой роста из-за дефицита гормона роста^[8][9]. Изолированный дефицит гормона роста является одной из основных причин гипофизарного нанизма, который подлежит официальному статистическому учету в каждом регионе России^[2][9]. В Российской Федерации по данным официальной медицинской статистики (форма № 12), общая заболеваемость гипофизарного нанизма по обращаемости среди детского населения составляет 14,38 на 100 тыс., а для всего населения России — 4,94 на 100 тыс.^[2][8]. Первичная заболеваемость, по данным формы № 12, определяется как 2,45 на 100 тыс. детского населения в год^[9].

Чаще всего случаи заболевания спорадические, однако есть и семейные варианты, от 5 до 30 % детей с диагнозом «соматотропная недостаточность» имеют ближайших родственников с той или иной степенью отклонения в росте^[2][7].

Распространенность случаев соматотропной недостаточности в России за 9-тилетний период (2014—2022 гг.) составляет 1,75 на 10 000 детей и разная в федеральных округах России. Максимальная распространенность заболевания выявлена в Северо-Западном федеральном округе (2,04 на 10 000 детей), меньше всего — в Сибирском (0,98 на 10 000 детей) и Южном федеральных округах (1,18 на 10 000 детей). Показатели в Приволжском, Центральном и Дальневосточном федеральных округах близки к среднероссийским (1,52; 1,65 и 1,75 на 10 000 детского населения соответственно), в Северо-Кавказском и Уральском округах — 1,35 и 1,45 на 10 000 детей соответственно. Несмотря на территориальные различия, есть общая тенденция к увеличению распространенности заболевания во всех регионах. По стране распространенность за 9 лет увеличилась почти в 2 раза: с 0,88 до 1,77 на 10 000 детей^[8].

Диагностика задержки роста — сложный процесс, включающий ауксологическое, лабораторное и рентгенологическое обследование^[10].

Заболевание впервые проявляется в младенчестве^[11]. Фенотипические характеристики каждой генетической формы схожи, в первую очередь низким ростом, но у них есть свои специфические особенности^[3].

• Тип IA сопровождается тяжёлой задержкой роста в первые шесть месяцев жизни. У пациента может быть гипогликемия натощак, туловищное ожирение, высокий лоб и низкая и плоская переносица;
• Тип IB характеризуется положительной реакцией на лечение экзогенным гормоном роста;
• Тип II — наблюдается вариативность в отношении времени начала и тяжести болезни;
• Тип III — умственная отсталость, черепно-лицевые аномалии, гипогликемия и агаммаглобулинемия^[3].

Лучшим критерием для выявления патологической низкорослости является разница между стандартным отклонением (Standard Deviation Score, SDS) роста ребёнка на момент обследования и SDS его целевого роста. Для детей старше 3 лет берутся во внимание следующие показатели: 1) SDS роста менее −2,5; 2) SDS роста менее −2,0 при разнице между SDS роста и SDS целевого роста более 2 SD или отклонении от собственной кривой роста более чем 1 SD. Для детей младше 3 лет важным является только сам рост и индекс массы тела ребёнка. Наименее точные критерии у возрастной группы от 10 лет и старше. Наиболее принятым критерием является SDS роста ниже отметки −2,5^[2].

Детям с клиническими подозрениями на конкретное генетическое заболевание проводится целевое генетическое тестирование^[10].

• Рентгенография кистей и лучезапястных суставов для определения костного возраста ребёнка и потенциала роста, а также для сужения спектра дифференцируемых заболеваний. Определение костного возраста проводится с помощью радиологического атласа по методу Грейлиха-Пайла (Greulich-Pyle) или по методу Таннера-Уайтхауза (Tanner-Whitehouse). Существенным считается отставание на 2 года и более от паспортного^[2].

• МРТ (КТ) головного мозга с прицельной визуализацией гипоталамо-гипофизарной области для выявления объёмного процесса или врождённых аномалий развития головного мозга^[2].

Проводится дифференциальная диагностика с другими формами низкорослости^[8].

При II типе может развиться дефицит не только гормона роста, но и других гормонов гипофиза^[3].

В случае, если не проведено своевременное лечение, во взрослом возрасте болезнь повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (диастолическая дисфункция миокарда, нарушение проводимости, сократимости, уменьшение массы миокарда, снижение фракции выброса)^[8].

При лечении заболевания применяются препараты рекомбинантного гормона роста^[2]. В Российской Федерации все дети с диагностированным дефицитом гормона роста бесплатно обеспечиваются соматотропином, который входит в перечень лекарственных средств, централизованно закупаемых за счёт средств федерального бюджета (действующий документ — Распоряжение Правительства РФ № 2738-р от 10.12.2018 г.)^[8].

Подход к лечению может варьироваться в зависимости от типа дефицита:

• Изолированный дефицит гормона роста типа IA влияет на плод ещё во время внутриутробного развития, поэтому ребёнок появляется на свет очень маленьким. Изначально гормонозаместительное лечение успешно, но со временем против него вырабатываются антитела, и препарат перестаёт эффективно действовать. По этой причине необходимо проводить долгосрочное наблюдение пациента. Наличие циркулирующих антител к гормону роста существенно затрудняет достижение целевых показателей роста у детей^[3]. 

• Изолированный дефицит гормона роста типа IB похож на тип IA, но в организме есть небольшое количество соматотропина, поэтому эффективность заместительной гормональной терапии не снижается и проходит успешнее^[3].

• Изолированный дефицит гормона роста II типа примерно в половине случаев сопровождается недоразвитием гипофиза. Тяжесть течения болезни различается. Со временем может развиться дефицит других гормонов гипофиза, поэтому потребуется коррекция и пожизненное наблюдение у врача^[3].

• Изолированный дефицит гормона роста типа III также характеризуется отставанием роста в разной степени с раннего детства. У многих пациентов ослаблена иммунная система, они более уязвимы для инфекций. Кроме раннего применения рекомбинантного гормона роста для лечения этого типа дефицита необходимы контроль состояния иммунной системы и своевременное лечение сопутствующих заболеваний^[3].

Также при всех типах болезни возможно применение физиотерапии, массажа и лечебной физкультуры^[11].

Всем пациентам, проходившим лечение гормоном роста в детстве и достигшим социально приемлемого роста, в позднем пубертатном или постпубертатном возрасте необходимо провести ретестирование. С целью подтверждения или исключения диагноза соматотропной недостаточности для решения вопроса о завершении или продолжении терапии. Диагностическим критерием сохраняющегося дефицита гормона роста является концентрация соматотропного гормона крови 5,0 нг/мл и менее. В этом случае лечение может быть продолжено в метаболической дозе препарата^[2][12].

У взрослых пациентов гормонозаместительная терапия поддерживает нормальную плотность костной ткани и нормальный состав тела, снижает риски развития сердечно-сосудистых заболеваний, то есть существенно повышает качество жизни^[2].

Чем раньше начато лечение, тем более благоприятным является прогноз^[2]. Согласно результатам длительного наблюдения доказано, что при своевременной постановке диагноза у детей возможно достижение целевых показателей роста (160—180 см)^[8].

Специальные методы диспансеризации не разработаны. Пациенты находятся под наблюдением специалистов в зависимости от клиники и потребности в поддерживающей терапии.

Профилактические мероприятия не разработаны. Можно принять меры при подозрении на наследственное заболевание — необходимо провести лабораторные, рентгенологические и генетические исследования, что крайне важно для своевременной этиологической диагностики, профилактики и лечения^[3].