Центральный несахарный диабет

Первое документальное описание НД относится к 1794 году, когда Иоганн Петер Франк из Университета Павии охарактеризовал пациентов с «длительным патологическим увеличением выделения несладкой мочи, не связанным с заболеваниями почек» и ввёл термин «diabetes insipidus» (от французского «insipide» — безвкусный)^[2].

В 1841 году Ланкомб описал семью, в которой 8 членов проявляли симптомы НД, впервые обратив внимание на семейный характер заболевания. Эта особенность была позднее подтверждена в 1892 году МакИлрайтом в работе «Заметки о случаях несахарного диабета с выраженными семейными и наследственными тенденциями».

На рубеже XX века учёные пришли к пониманию роли гипоталамуса в развитии НД. В 1901 году Магнус и Шаффер продемонстрировали, что экстракты задней доли гипофиза обладают прессорным и антидиуретическим действием. Всего через 12 лет (1913) Фарини и ван ден Вельден успешно применили эти экстракты для лечения НД^[2].

Параллельно Бейли и Рэнсон из Иллинойса описали супраоптико-гипофизарный тракт у животных, соединяющий супраоптические ядра гипоталамуса с задней долей гипофиза, и показали, что его повреждение вызывает НД. В то же время французские исследователи Камю и Русси из Парижского медицинского факультета обнаружили, что повреждение гипоталамуса при сохранном гипофизе также приводит к полиурии у собак.

К 1920-м годам накопленные данные позволили окончательно определить НД как заболевание гипофиза, и некоторое время его даже называли «гипопитуитарным синдромом». Эти открытия заложили основу современного понимания центрального несахарного диабета^[2].

В 1955 году, спустя несколько десятилетий после успешного применения экстрактов задней доли гипофиза для лечения несахарного диабета в 1913 году, Винсент дю Виньо из Корнеллского медицинского колледжа был удостоен Нобелевской премии по химии за первый химический синтез полипептидного гормона вазопрессина. В своей основополагающей работе дю Виньо в 1953 году методом противоточного распределения выделил и очистил окситоцин и вазопрессин, после чего осуществил химический синтез окситоцина (1953) и вазопрессина (1954)^[2].

По этиологии развития центрального НД выделяют следующие типы^[3]:

• наследственный (Х-сцепленный рецессивный или аутосомно-доминантный типы, DIDMOAD-синдром также известный как синдром Вольфрама);
• приобретённый (ятрогенный, неопластический, сосудистый, воспалительный/инфекционный, аутоиммунный, беременность, порок развития ЦНС, идиопатический).

В основе развития центрального НД могут лежать различные причины^[3]:

• Наследственные:

1. Семейная форма:
   • Х-сцепленный рецессивный тип;
   • Аутосомно-доминантный тип.
2. DIDMOAD-синдром (синдром Вольфрама).

• Приобретённые:

1. Ятрогенные (хирургические вмешательства при аденоме гипофиза, операции при поражениях селлярной/супраселлярной области).
2. Неопластические (краниофарингиома, герминома, пинеалома, глиома, менингиома, метастазы в ножку гипофиза при раке молочной железы и лёгких, лимфома, лейкоз, черепно-мозговая травма).
3. Сосудистые (субарахноидальное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, синдром Шихана).
4. Воспалительные/инфекционные (саркоидоз, гистиоцитоз, гранулёматоз с полиангиитом, последствия туберкулёзного менингита, энцефалита, токсоплазмоза, абсцесса мозга, ВИЧ-инфекция, COVID-19, системная красная волчанка).
5. Аутоиммунные (лимфоцитарный инфундибулонейрогипофизит).
6. Беременность.
7. Пороки развития ЦНС (септо-оптическая дисплазия, агенезия мозолистого тела, синдром пустого турецкого седла, гипоплазия гипофиза).
8. Идиопатические (неустановленного происхождения).

Вазопрессин — это пептидный гормон, состоящий из 9 аминокислот. Синтез этого гормона контролируется геном AVP-N, расположенным на 20-й хромосоме (локус 20р13). Основной физиологической функцией вазопрессина является регуляция водного гомеостаза через взаимодействие с V2-рецепторами, которые преимущественно расположены в собирательных канальцах почек. При связывании гормона с рецептором происходит серия биохимических реакций, приводящих к встраиванию аквапорина-2 (специального белка, формирующего водные каналы) в апикальную мембрану клеток. Это значительно увеличивает проницаемость мембраны для воды, обеспечивая её обратное всасывание из первичной мочи в системный кровоток и, соответственно, уменьшение объёма выделяемой мочи^[1].

При центральном НД развивается абсолютная недостаточность вазопрессина (снижение или полное отсутствие гормона в крови). Это приводит к нарушению реабсорбции воды в почечных канальцах, вследствие чего выделяется большое количество гипоосмолярной мочи. Возникающая при этом дегидратация характеризуется дефицитом как внутриклеточной, так и внутрисосудистой жидкости. Компенсаторно повышается осмоляльность плазмы крови, что активирует гипоталамические осморецепторы и вызывает выраженное чувство жажды — ключевой симптом заболевания^[4].

Центральный НД относится к редким эндокринным патологиям со средней заболеваемостью 1 случай на 25 000 человек. Эпидемиологические исследования показывают вариабельность частоты встречаемости в разных популяциях — от 0,004 % до 0,01 % населения. Наибольшее количество случаев заболевания регистрируется в молодом возрасте — между 20 и 30 годами. Данные российских источников демонстрируют преобладание женщин с данной патологией с соотношением 2,2:1 по сравнению с мужчинами^[4].

Для детей характерна задержка психомоторного развития, плохая прибавка массы тела, анорексия, рвота после кормления, мышечная гипотония и запоры. Эти проявления связаны с хроническим дефицитом жидкости в организме. Особенностью является предпочтение воды молоку. Полиурия проявляется только при достаточном потреблении жидкости. Как правило, заболевание становится клинически явным после прекращения грудного вскармливания. При постановке диагноза у таких детей обычно отмечается выраженный дефицит массы тела, сухость и бледность кожных покровов, отсутствие слёзоотделения и потоотделения^[1].

При развитии заболевания после периода новорождённости и во взрослом состоянии характерно острое начало с внезапным появлением классических симптомов — полиурии и полидипсии. Пациенты отдают предпочтение воде, при этом суточный объём потребляемой жидкости может достигать 10 литров и более. Объём выделяемой мочи варьирует от нескольких до 20 литров при полной недостаточности гормона. Длительная полиурия может приводить к развитию энуреза, атонии мочевого пузыря и гидронефроза. Никтурия вызывает нарушения сна и хроническую усталость. Снижение аппетита усугубляет потерю массы тела. При попытке ограничить потребление жидкости быстро появляются симптомы поражения ЦНС: раздражительность, заторможенность, атаксия, гипертермия, вплоть до развития комы. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечается перерастяжение желудка, снижение секреторной функции и склонность к запорам. При диэнцефальном генезе заболевания могут присоединяться неврологические симптомы: головные боли, рвота и сужение полей зрения^[1].

Осмолярность плазмы крови повышена (>300 мОсм/кг) при норме 280—300 мОсм/л^[1].

Осмолярность мочи снижена (<300 мОсм/кг), резко снижена при водной депривации (<200 мОсм/кг).

Клинический анализ мочи: характерна гипостенурия (1000—1005), во всех порциях^[1].

Анализ кислотно-щелочного состояния: характерна гипернатриемия (Na⁺ >145 ммоль/л), нормальные показатели K⁺, Ca²⁺ и глюкозы^[1].

Магнитно-резонансная томография головного мозга играет важную диагностическую роль при центральном НД. В нормальных условиях задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) на Т1-взвешенных изображениях определяется как зона повышенной интенсивности сигнала. При центральной форме заболевания это характерное яркое пятно либо отсутствует, либо выражено слабо, что связано с нарушением синтеза и накопления вазопрессина^[1].

Тест с дегидратацией является ключевым методом диагностики НД и дифференциации его центральной и нефрогенной форм. Суть исследования заключается в провокации физиологической гиперосмолярности плазмы (выше 300 мОсм/кг), которая стимулирует максимальную секрецию вазопрессина и концентрирование мочи. Процедура начинается утром после ночного голодания с измерения веса пациента и полного ограничения приёма жидкости. Длительность дегидратации составляет от 6—8 часов (у детей и пациентов с выраженной полиурией) до 24 часов, при этом критическая дегидратация обычно развивается через 6—9 часов. В ходе теста ежечасно контролируются: масса тела пациента (прекращение пробы при потере более 5 % веса), объём и удельный вес мочи, концентрация натрия или осмолярность плазмы. Диагностически значимым критерием является разница осмолярности мочи в последовательных пробах менее 30 мОсм/кг, что подтверждает абсолютный дефицит антидиуретического гормона. Параллельно с осмолярностью могут оцениваться концентрация натрия в сыворотке и удельный вес мочи как дополнительные маркеры.

Пробная терапия десмопрессином может быть проведена в качестве самостоятельного диагностического метода на фоне дегидратации. Для этого применяют различные формы препарата: интраназально 1—2 раза в сутки, подкожно однократно в день в течение 2—3 дней либо перорально в таблетированной форме. В ходе диагностики оценивают динамику показателей мочи (проба Зимницкого, осмолярность или концентрация натрия) до начала лечения и на фоне приёма препарата. По завершении пробного курса дополнительно исследуют осмолярность плазмы или концентрацию натрия в сыворотке крови для комплексной оценки эффективности терапии и подтверждения диагноза^[1].

Дифференциальная диагноста центрального НД проводится со следующими состояниями^[4]:

• первичная полидипсия;
• сахарный диабет;
• гиперкальциемия;
• гипокалиемия;
• обструктивная уропатия.

У детей, пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями могут развиваться тяжёлые осложнения, включая выраженное обезвоживание, гипернатриемию, лихорадку, коллапс и даже летальный исход. Эти угрожающие состояния возникают преимущественно при ограниченном доступе к жидкости или нарушении физиологического механизма возникновения жажды^[5].

Основным методом лечения центрального НД является заместительная терапия синтетическим аналогом вазопрессина — десмопрессином. Ключевой принцип терапии заключается в индивидуальном подборе минимально эффективной дозы препарата для каждой конкретной лекарственной формы, достаточной для устранения патологической жажды и уменьшения полиурии. Основным критерием эффективности терапии служит устранение субъективных симптомов заболевания при сохранении нормального водно-электролитного баланса^[4].

При частичных формах центрального НД в качестве вспомогательной терапии могут применяться препараты, усиливающие секрецию эндогенного вазопрессина или повышающие чувствительность почечных канальцев к его действию. К таким средствам относятся некоторые препараты сульфонилмочевины первого поколения, фибраты и противосудорожные препараты. Эти лекарственные вещества назначаются в дробных дозах (2—3 приёма в сутки) и требуют особого внимания к возможным побочным эффектам. Их применение оправдано только при неполном дефиците антидиуретического гормона, когда сохраняется остаточная секреторная активность нейрогипофиза. Важно учитывать, что данная группа препаратов играет вспомогательную роль и не заменяет основную терапию десмопрессином при выраженных формах заболевания^[1].

Прогноз при НД в большинстве случаев благоприятный. У взрослых пациентов смертность, непосредственно связанная с заболеванием, встречается крайне редко при условии свободного доступа к воде. Особую группу риска составляют пациенты с когнитивными нарушениями, которые не могут самостоятельно контролировать потребление воды, а также больные в бессознательном состоянии. Своевременная диагностика и адекватная заместительная терапия позволяют полностью нивелировать негативное влияние заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов^[5].

Для пациентов со стабильным течением заболевания рекомендуется ежегодное комплексное обследование, включающее^[4]:

1. Оценку клинических проявлений:
   • интенсивность и продолжительность жажды в течение суток;
   • объём суточного диуреза;
   • частоту ночных мочеиспусканий.
2. Лабораторные исследования:
   • клинический анализ мочи (исключение инфекции мочевых путей и глюкозурии);
   • биохимический анализ крови (натрий, калий, глюкоза, креатинин).

При декомпенсации заболевания дополнительно проводится^[4]:

• проба Зимницкого или ведение дневника мочеиспусканий (фиксация времени и объёма в течение 24—48 часов);
• контроль водного баланса (учёт потребляемой и выделяемой жидкости).

Особенности наблюдения при идиопатической форме^[4]:

• динамическое магнитно-резонансная томография головного мозга:
  • первое контрольное исследование через 6 месяцев после дебюта;
  • повторное через 12 месяцев;
  • далее ежегодно в течение 5—7 лет.