Тромбопоэтин
Тромбопоэтин — белок, известный также как фактор роста и развития мегакариоцитов. Тромбопоэтин - это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга. Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, приводящий к выработке тромбоцитов. Белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта миелопролиферативного вирусного онкогена лейкемии.
Открытие
Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. Гипотезы о его функциях были выдвинуты ещё более 30 лет назад, задолго до идентификации. В самых ранних публикациях тромбопоэтин был описан как лиганд мембранного рецептора с-Mpl. Тромбопоэтин входит в состав 1-го класса кроветворных цитокинов. Было доказано, что тромбопоэтин является основным регулятором мегакариоцитопоэза, то есть образования новых тромбоцитов.
Генетика
Ген тромбопоэтина (у человека — THPO) располагается на длинном (q) плече 3-й хромосомы человека, в локусе 3q26.3-27. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.
Функции и регуляция
В печени тромбопоэтин производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками; в почках -- проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина. Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.
Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлична от таковой для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается. Таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты. Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.
Рецептор тромбопоэтина также известен как белок миелопролиферативной лейкемии или CD110 (Cluster of Differentiation 110). У человека кодируется онкогеном MPL (myeloproliferative leukemia virus).
В 1990 году онкоген (v-mpl) был выделен из вируса мышиной миелопролиферативной лейкемии, который был способен иммортализовать стволовые клетки костного мозга разного происхождения (обеспечить их неограниченно долгое деление). Впоследствии был обнаружен гомолог этого онкогена в человеческом геноме.
Терапевтическое применение
Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов[1], а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии[2].
Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения[3].
Вместо тромбопоэтина используются препараты, которые воздействуют на его рецепторы, в частности, для лечения иммунной тромбоцитопении[4].
Romiplostim
Ромиплостим[5][6], торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента[7].
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.
Eltrombopag
Элтромбопаг[8][9], торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга[10].
Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Примечания
- ↑ Kuter D. J., Goodnough L. T., Romo J., DiPersio J., Peterson R., Tomita D., Sheridan W., McCullough J. Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98, no. 5. — P. 1339—1345. — doi:10.1182/blood.V98.5.1339. — PMID 11520780.
- ↑ Kaushansky K. Lineage-specific hematopoietic growth factors. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2006. — Vol. 354, no. 19. — P. 2034—2045. — doi:10.1056/NEJMra052706. — PMID 16687716.
- ↑ Li J., Yang C., Xia Y., Bertino A., Glaspy J., Roberts M., Kuter D. J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98, no. 12. — P. 3241—3248. — doi:10.1182/blood.V98.12.3241. — PMID 11719360.
- ↑ Imbach P., Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2011. — Vol. 365, no. 8. — P. 734—741. — doi:10.1056/NEJMct1014202. — PMID 21864167.
- ↑ Энплейт. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- ↑ Chalmers S., Tarantino M. D. Romiplostim as a treatment for immune thrombocytopenia: a review. (англ.) // Journal of blood medicine. — 2015. — Vol. 6. — P. 37—44. — doi:10.2147/JBM.S47240. — PMID 25632241.
- ↑ FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008. Дата обращения: 4 апреля 2015. Архивировано 10 октября 2015 года.
- ↑ Револейд. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
- ↑ Park R. Eltrombopag: a new treatment option for chronic refractory adult immune thrombocytopenia. (англ.) // Blood research. — 2015. — Vol. 50, no. 1. — P. 1—2. — doi:10.5045/br.2015.50.1.1. — PMID 25830121.
- ↑ FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder Архивная копия от 9 апреля 2015 на Wayback Machine // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008
Ссылки
- a b c d e f g h Kaushansky K (2006). «Lineage-specific hematopoietic growth factors». N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034-45.[1]
- «Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)»[2]
- Online 'Mendelian Inheritance in Man'[3]
- Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, et al. (2001). «Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors»[4]
- Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (December 2001). «Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin».[5]
- Imbach P, Crowther M (August 2011). «Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 365 (8): 734-41.[6]
- Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, et al. (2006). «A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis»[7]
- Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. (2007). «Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist»[8]
 | Для улучшения этой статьи желательно:
|