АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Дефицит GATA2

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Дефици́т GATA2 — редкое заболевание из группы врождённых дефектов фагоцитов, клинически проявляющееся четырьмя синдромами: синдромом MonoMAC (миелодисплазия и иммунодефицит, ассоциированный с инфекциями, вызванными Mycobacterium avium), синдромом дефицита моноцитов, дендритных клеток, В- и NK-лимфоцитов, синдромом Эмбергера (первичная лимфедема с миелодисплазией и нейросенсорной тугоухостью), а также семейным миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу[1].

Общие сведения
Дефицит GATA2
МКБ-11 4A00.2
МКБ-10 D72.8
OMIM 614172
MeSH D000077428

История

Дефицит GATA2 был впервые идентифицирован в 2010 году, когда американские исследователи описали синдром иммунодефицита и миелодисплазии, характеризующийся выраженным снижением моноцитов в периферической крови и повышенной склонностью к инфекциям, вызванным Mycobacterium avium, получивший название MonoMAC. Одновременно были описаны три схожих синдрома. В 2011 году было установлено, что все четыре синдрома обусловлены мутациями в гене GATA2 и представляют различные клинические проявления одного заболевания, которое получило название дефицит GATA2[1].

Классификация

В понятие дефицита GATA2 входит 4 синдрома:

  • миелодисплазия и иммунодефицит, ассоциированный с инфекциями, вызванными Mycobacterium avium (MonoMAC);
  • дефицит моноцитов, дендритных клеток, В- и NK-лимфоцитов;
  • синдром Эмбергера, включающий первичную лимфедему с миелодисплазией и нейросенсорной тугоухостью;
  • семейный миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз[2].

Этиология

Ген GATA2 локализован на длинном плече третьей хромосомы, а заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Кодируемый этим геном белок относится к семейству ядерных факторов транскрипции, которые взаимодействуют с последовательностями ДНК и другими транскрипционными факторами, регулируя экспрессию множества генов-мишеней. У человека этот ген экспрессируется в гемопоэтических клетках на стадии стволовых клеток и в клетках-предшественниках на более поздних стадиях дифференцировки. Изменения уровня экспрессии GATA2 (как повышение, так и снижение) играет ключевую роль в процессе созревания этих клеток-предшественников в зрелые формы, а также влияет на развитие определённых типов тканевых клеток, включая макрофаги и тучные клетки[1].

Патогенез

Нарушения кроветворения

Заболевание возникает на фоне дефицита белка GATA2, который возникает на фоне мутации гена GATA2. У пациентов с дефицитом белка GATA2 отмечается снижение уровня общих лимфоидных предшественников и гранулоцитарно-макрофагальных предшественников. Дефицит белка GATA2 также приводит к уменьшению количества ранних эритроидных предшественников. Cчитается, что дефицит этих клеток-предшественников вызывает прогрессирующее истощение пула B-клеток, NK-клеток, T-хелперов, моноцитов, плазмацитоидных дендритных клеток, нейтрофилов и/или эритроцитов. В результате у пациентов могут развиться клинически значимые состояния: хроническая нейтропения, апластическая анемия, недостаточность костного мозга или миелодиспластический синдром.

Однако роль дефицита белка GATA2 в развитии лейкозов остаётся неясной, особенно учитывая, что мутации, повышающие активность этого транскрипционного фактора, ассоциированы с прогрессированием спорадического острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и бластным кризом при хроническом миелолейкозе[3][4].

Иммунологические нарушения

Истощение пула иммунных клеток при дефиците белка GATA2 приводит к нарушению как врождённого, так и приобретённого иммунитета. В результате пациенты становятся более восприимчивыми к инфекциям и онкологическим заболеваниям, ассоциированным с патогенами. Нарушения иммунного ответа в основном затрагивают реакции на новые антигены — вторичные иммунные ответы, сформированные до развития дефицита GATA2, обычно сохраняются. Ухудшение функции иммунной системы также может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний[4][5].

Лимфедема

Транскрипционный фактор GATA2 регулирует экспрессию генов PROX1 и FOXC2, необходимых для нормального развития лимфатической системы, особенно клапанов лимфатических сосудов. Предполагается, что дефицит GATA2 приводит к несостоятельности клапанов сосудов лимфатической системы, что вызывает лимфедему[6].

Потеря слуха

Нарушения лимфатической системы при дефиците белка GATA2, вероятно, также ответственны за недоразвитие перилимфатического пространства вокруг полукружных каналов внутреннего уха, что лежит в основе нейросенсорной тугоухости у пациентов, особенно при синдроме Эмбергера[6].

Эпидемиология

С момента первого описания синдрома было выявлено более 480 носителей патогенных или предположительно патогенных герминальных вариантов гена GATA2 с клиническими проявлениями, причём 240 случаев имеют подтверждённый семейный характер, а 24 возникли de novo[7].

Клиническая картина

Клинические проявления дефицита белка GATA2 значительно варьируются как по типу, так и по степени тяжести. Эта вариабельность проявлений дефицита GATA2 у разных пациентов, называемая «вариабельной экспрессивностью», может быть выражена даже среди членов одной семьи. Как правило, заболевание имеет прогрессирующее течение.

Гематологические нарушения

Гематологические нарушения могут прогрессировать до состояния, которое диагностируется как «миелодиспластический синдром». У части пациентов это может трансформироваться в злокачественные процессы, такие как острый миелоидный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз. Прогрессирующее ухудшение цитопений ассоциировано с другими серьёзными осложнениями данного заболевания, включая лёгочные проблемы и инфекции.

Инфекционные осложнения

У большинства пациентов с дефицитом белка GATA2 в конечном итоге развиваются серьёзные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции. Вирусные инфекции встречаются наиболее часто и могут включать:

Лёгочные проявления

Основным лёгочным проявлением дефицита белка GATA2 является развитие альвеолярного протеиноза лёгких. Это редкое заболевание лёгких, при котором белок накапливается в альвеолах лёгких, затрудняя дыхание. У части пациентов с альвеолярным протеинозом лёгких в дальнейшем развивается лёгочная гипертензия.

Дерматологические проявления

Основные дерматологические симптомы вызваны лежащим в основе иммунодефицитом или гематологическими проблемами. Устойчивые бородавки являются наиболее распространённой кожной проблемой у людей с дефицитом, белка GATA2, и обычно эти бородавки не поддаются лечению. Хронические кожные инфекции увеличивают риск развития плоскоклеточного рака кожи. Также у людей с дефицитом GATA2 были зарегистрированы бактериальные и грибковые кожные инфекции.

Онкологические проявления

Помимо лейкоза, у людей с дефицитом GATA2 могут возникать солидные опухоли, чаще всего — рак кожи. Также наблюдались и другие типы опухолей, хотя их возникновение встречается редко, а связь с лежащим в основе дефицитом GATA2 остаётся неясной.

Сосудистые проявления

Часть пациентов с дефицитом GATA2 может страдать от хронического лимфедемы — отёка руки или ноги, вызванного нарушением работы лимфатической системы.

Другие проявления

Потеря слуха, повышенный риск выкидыша и гипотиреоз также могут быть частью клинического спектра дефицита GATA2[8].

Особенности клинических проявлений в зависимости от конкретного синдрома

  • Пациенты с синдромом MonoMAC обычно проявляют симптомы в раннем взрослом возрасте, страдая от одной или нескольких оппортунистических инфекций. В спектр клинических проявлений входят альвеолярный протеиноз лёгких, опухоли, вызванные оппортунистическими вирусными инфекциями, аутоиммунные заболевания, миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз[9].
  • Синдром Эмбергера может проявляться уже в младенческом возрасте, но чаще развивается в детстве или раннем взрослом периоде с лимфедемой нижних конечностей или мошонки и врождённой нейросенсорной тугоухостью. Эти проявления обычно возникают одновременно с гематологическими нарушениями или предшествуют им, причём миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз часто развиваются только через многие годы или десятилетия. У пациентов с данным синдромом также может отмечаться повышенная восприимчивость к оппортунистическим вирусным инфекциям[3][10].
  • Семейный миелодиспластический синдром представляет собой наследственную предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома — заболевания, характеризующегося появлением генетически изменённого клона гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, снижением уровня одного или нескольких типов клеток крови и повышенным риском трансформации в лейкоз, особенно острый миелоидный лейкоз[6][11].
  • Небольшой процент людей с семейным или спорадическим дефицитом GATA2 проявляют в детском возрасте бессимптомную лёгкую нейтропению без других заметных гематологических аномалий, за исключением, возможно, моноцитопении и макроцитоза. Такое состояние часто сохраняется в течение многих лет, но обычно прогрессирует с развитием повышенной восприимчивости к инфекциям, миелодисплатического синдрома и лейкоза. По оценкам, к 30 годам у 60 % этих людей развивается лейкоз. Также могут наблюдаться различные аномалии развития, неврологические нарушения и дисморфические расстройства[12].

Диагностика

Лабораторная диагностика

Дифференциальная диагностика

  1. Наследственные синдромы предрасположенности к миелодиспалстическому синдрому и острому миелолейкозу:
    • мутации RUNX1 (семейная тромбоцитопения с миелодиспластическим синдромом);
    • мутации DDX41;
    • мутации ANKRD26 (семейная тромбоцитопения);
    • теломеропатии;
    • анемия Фанкони.
  2. Первичные иммунодефициты:
  3. Приобретённые состояния:
  4. Инфекционные заболевания:
  5. Другие генетические синдромы:

Лечение

Стратегии лечения направлены на устранение конкретных проявлений заболевания, таких как иммунодефицит, миелодиспластический синдром и лёгочные осложнения. Основные терапевтические методы могут включать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, которая считается единственным радикальным методом лечения дефицита GATA2, особенно в случаях тяжёлого иммунодефицита или миелодиспластического синдрома.

Дополнительно может применяться заместительная терапия иммуноглобулинами (внутривенно или подкожно) для контроля рецидивирующих инфекций, связанных с иммунодефицитом. Поддерживающая терапия крайне важна и включает регулярный мониторинг показателей крови, иммунологических параметров и функции лёгких для раннего выявления и лечения осложнений.

В качестве профилактики могут назначаться антибиотики для предотвращения оппортунистических бактериальных инфекций. Также могут использоваться противогрибковые препараты для снижения риска грибковых инфекций, учитывая повышенную восприимчивость пациентов с дефицитом GATA2.

При лёгочных проявлениях, таких как альвеолярный протеиноз лёгких, могут потребоваться поддерживающие меры, включая кислородотерапию и бронхоальвеолярный лаваж, а также таргетные методы для коррекции патологических механизмов.

В целом лечение дефицита GATA2 требует индивидуального подхода с учётом конкретных клинических проявлений и потребностей пациента[1][16].

Прогноз

Общая выживаемость, по данным исследований, у пациентов с дефицитом GATA2 и иммунодефицитами составила 54 % через 4 года. У детей с дефицитом GATA2 и миелодиспластическим синдромом, перенёсших трансплантацию, 5-летняя выживаемость достигла 68 %[17].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Фролов Е. А., Абдулаева Ф. И., Горностаева Ю. А., Латышева Т. В., Латышева Е. А., Аминова Г. Э. Особенности клинической картины и течения дефицита GATA2, осложнённого генерализованным веррукозом с исходом в миелодиспластический синдром во взрослом возрасте. Медицинский вестник Юга России. 2023;14(4):35-43. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2023-14-4-35-43
  2. ↑ Amy P. Hsu, Lisa J. McReynolds, Steven M. Holland. GATA2 deficiency (англ.) // Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. — 2015-02. — Т. 15, вып. 1. — С. 104–109. — ISSN 1528-4050. — doi:10.1097/aci.0000000000000126.
  3. ↑ 1 2 Muhammad A. Mir, Samith T. Kochuparambil, Roshini S. Abraham, Vilmarie Rodriguez, Matthew Howard, Amy P. Hsu, Amie E. Jackson, Steven M. Holland, Mrinal M. Patnaik. Spectrum of myeloid neoplasms and immune deficiency associated with germline GATA2 mutations // Cancer Medicine. — 2015-01-26. — Т. 4, вып. 4. — С. 490–499. — ISSN 2045-7634 2045-7634, 2045-7634. — doi:10.1002/cam4.384.
  4. ↑ 1 2 Koichi R. Katsumura, Emery H. Bresnick. The GATA factor revolution in hematology // Blood. — 2017-04-13. — Т. 129, вып. 15. — С. 2092–2102. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2016-09-687871.
  5. ↑ Michael A. Spinner, Lauren A. Sanchez et all. GATA2 deficiency: a protean disorder of hematopoiesis, lymphatics, and immunity // Blood. — 2014-02-06. — Т. 123, вып. 6. — С. 809–821. — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2013-07-515528.
  6. ↑ 1 2 3 Shinsuke Hirabayashi, Marcin W. Wlodarski, Emilia Kozyra, Charlotte M. Niemeyer. Heterogeneity of GATA2-related myeloid neoplasms (англ.) // International Journal of Hematology. — 2017-06-22. — Vol. 106, iss. 2. — P. 175–182. — ISSN 1865-3774 0925-5710, 1865-3774. — doi:10.1007/s12185-017-2285-2.
  7. ↑ Claire C. Homan, Parvathy Venugopal, Peer Arts, Nur H. Shahrin et all. GATA2 deficiency syndrome: A decade of discovery // Human Mutation. — 2021-08-31. — Т. 42, вып. 11. — С. 1399–1421. — ISSN 1098-1004 1059-7794, 1098-1004. — doi:10.1002/humu.24271.
  8. ↑ GATA2 Deficiency (англ.). National Institute of Allergy and Infectious Diseases. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (сентябрь 2016).
  9. ↑ J. F. Camargo, S. A. Lobo, A. P. Hsu, C. S. Zerbe, G. P. Wormser, S. M. Holland. MonoMAC Syndrome in a Patient With a GATA2 Mutation: Case Report and Review of the Literature // Clinical Infectious Diseases. — 2013-05-31. — Т. 57, вып. 5. — С. 697–699. — ISSN 1537-6591 1058-4838, 1537-6591. — doi:10.1093/cid/cit368.
  10. ↑ Pia Ostergaard, Michael A Simpson, Fiona C Connell, Colin G Steward, Glen Brice, Wesley J Woollard, Dimitra Dafou, Tatjana Kilo, Sarah Smithson, Peter Lunt, Victoria A Murday, Shirley Hodgson, Russell Keenan, Daniela T Pilz, Ines Martinez-Corral, Taija Makinen, Peter S Mortimer, Steve Jeffery, Richard C Trembath, Sahar Mansour. Mutations in GATA2 cause primary lymphedema associated with a predisposition to acute myeloid leukemia (Emberger syndrome) (англ.) // Nature Genetics. — 2011-09-04. — Vol. 43, iss. 10. — P. 929–931. — ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718. — doi:10.1038/ng.923.
  11. ↑ Henrik Hasle. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood // Hematology. — 2016-12-02. — Т. 2016, вып. 1. — С. 598–604. — ISSN 1520-4383 1520-4391, 1520-4383. — doi:10.1182/asheducation-2016.1.598.
  12. ↑ Fisher KE, Hsu AP, Williams CL, Sayeed H, Merritt BY, Elghetany MT, Holland SM, Bertuch AA, Gramatges MM. Somatic mutations in children with GATA2-associated myelodysplastic syndrome who lack other features of GATA2 deficiency. Blood Adv. 2017 Feb 27;1(7):443-448. doi: 10.1182/bloodadvances.2016002311.
  13. ↑ Marta Santiago, Alessandro Liquori, Esperanza Such, Ángel Zúñiga, José Cervera. The Clinical Spectrum, Diagnosis, and Management of GATA2 Deficiency // Cancers. — 2023-03-03. — Т. 15, вып. 5. — С. 1590. — ISSN 2072-6694. — doi:10.3390/cancers15051590.
  14. ↑ Михайлова Е. А., Фидарова З. Т., Троицкая В. В. и другие. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208-226. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226
  15. ↑ М В. Макарова, М В. Немцова, Д А. Чекини и другие. Синдромы наследственной предрасположенности к развитию миелоидных новообразований: заболевания, гены и механизмы развития // Онкогематология. — 2024. — № 2. — doi:10.17650/1818‑8346‑2024‑19‑2‑88‑100.
  16. ↑ Raqiya Shoaib, Ashley Pinckney, Ahmed Gawash. GATA2 deficiency: a mystery myelodysplasia (англ.) // memo - Magazine of European Medical Oncology. — 2024-06-05. — Vol. 17, iss. 4. — P. 315–321. — ISSN 1865-5076 1865-5041, 1865-5076. — doi:10.1007/s12254-024-00979-5.
  17. ↑ Marcin W. Wlodarski, Matthew Collin, Marshall S. Horwitz. GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms // Seminars in Hematology. — 2017-04. — Т. 54, вып. 2. — С. 81–86. — ISSN 0037-1963. — doi:10.1053/j.seminhematol.2017.05.002.

Литература

Категории