Дефицит GATA2

Дефицит GATA2 был впервые идентифицирован в 2010 году, когда американские исследователи описали синдром иммунодефицита и миелодисплазии, характеризующийся выраженным снижением моноцитов в периферической крови и повышенной склонностью к инфекциям, вызванным Mycobacterium avium, получивший название MonoMAC. Одновременно были описаны три схожих синдрома. В 2011 году было установлено, что все четыре синдрома обусловлены мутациями в гене GATA2 и представляют различные клинические проявления одного заболевания, которое получило название дефицит GATA2^[1].

В понятие дефицита GATA2 входит 4 синдрома:

• миелодисплазия и иммунодефицит, ассоциированный с инфекциями, вызванными Mycobacterium avium (MonoMAC);
• дефицит моноцитов, дендритных клеток, В- и NK-лимфоцитов;
• синдром Эмбергера, включающий первичную лимфедему с миелодисплазией и нейросенсорной тугоухостью;
• семейный миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз^[2].

Ген GATA2 локализован на длинном плече третьей хромосомы, а заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Кодируемый этим геном белок относится к семейству ядерных факторов транскрипции, которые взаимодействуют с последовательностями ДНК и другими транскрипционными факторами, регулируя экспрессию множества генов-мишеней. У человека этот ген экспрессируется в гемопоэтических клетках на стадии стволовых клеток и в клетках-предшественниках на более поздних стадиях дифференцировки. Изменения уровня экспрессии GATA2 (как повышение, так и снижение) играет ключевую роль в процессе созревания этих клеток-предшественников в зрелые формы, а также влияет на развитие определённых типов тканевых клеток, включая макрофаги и тучные клетки^[1].

Заболевание возникает на фоне дефицита белка GATA2, который возникает на фоне мутации гена GATA2. У пациентов с дефицитом белка GATA2 отмечается снижение уровня общих лимфоидных предшественников и гранулоцитарно-макрофагальных предшественников. Дефицит белка GATA2 также приводит к уменьшению количества ранних эритроидных предшественников. Cчитается, что дефицит этих клеток-предшественников вызывает прогрессирующее истощение пула B-клеток, NK-клеток, T-хелперов, моноцитов, плазмацитоидных дендритных клеток, нейтрофилов и/или эритроцитов. В результате у пациентов могут развиться клинически значимые состояния: хроническая нейтропения, апластическая анемия, недостаточность костного мозга или миелодиспластический синдром.

Однако роль дефицита белка GATA2 в развитии лейкозов остаётся неясной, особенно учитывая, что мутации, повышающие активность этого транскрипционного фактора, ассоциированы с прогрессированием спорадического острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и бластным кризом при хроническом миелолейкозе^[3][4].

Истощение пула иммунных клеток при дефиците белка GATA2 приводит к нарушению как врождённого, так и приобретённого иммунитета. В результате пациенты становятся более восприимчивыми к инфекциям и онкологическим заболеваниям, ассоциированным с патогенами. Нарушения иммунного ответа в основном затрагивают реакции на новые антигены — вторичные иммунные ответы, сформированные до развития дефицита GATA2, обычно сохраняются. Ухудшение функции иммунной системы также может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний^[4][5].

Транскрипционный фактор GATA2 регулирует экспрессию генов PROX1 и FOXC2, необходимых для нормального развития лимфатической системы, особенно клапанов лимфатических сосудов. Предполагается, что дефицит GATA2 приводит к несостоятельности клапанов сосудов лимфатической системы, что вызывает лимфедему^[6].

Нарушения лимфатической системы при дефиците белка GATA2, вероятно, также ответственны за недоразвитие перилимфатического пространства вокруг полукружных каналов внутреннего уха, что лежит в основе нейросенсорной тугоухости у пациентов, особенно при синдроме Эмбергера^[6].

С момента первого описания синдрома было выявлено более 480 носителей патогенных или предположительно патогенных герминальных вариантов гена GATA2 с клиническими проявлениями, причём 240 случаев имеют подтверждённый семейный характер, а 24 возникли de novo^[7].

Клинические проявления дефицита белка GATA2 значительно варьируются как по типу, так и по степени тяжести. Эта вариабельность проявлений дефицита GATA2 у разных пациентов, называемая «вариабельной экспрессивностью», может быть выражена даже среди членов одной семьи. Как правило, заболевание имеет прогрессирующее течение.

Гематологические нарушения могут прогрессировать до состояния, которое диагностируется как «миелодиспластический синдром». У части пациентов это может трансформироваться в злокачественные процессы, такие как острый миелоидный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз. Прогрессирующее ухудшение цитопений ассоциировано с другими серьёзными осложнениями данного заболевания, включая лёгочные проблемы и инфекции.

У большинства пациентов с дефицитом белка GATA2 в конечном итоге развиваются серьёзные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции. Вирусные инфекции встречаются наиболее часто и могут включать:

• вирус папилломы человека;
• тяжёлые герпесвирусные инфекции;
• персистирующая виремия вируса Эпштейна — Барр;
• контагиозный моллюск.

Основным лёгочным проявлением дефицита белка GATA2 является развитие альвеолярного протеиноза лёгких. Это редкое заболевание лёгких, при котором белок накапливается в альвеолах лёгких, затрудняя дыхание. У части пациентов с альвеолярным протеинозом лёгких в дальнейшем развивается лёгочная гипертензия.

Основные дерматологические симптомы вызваны лежащим в основе иммунодефицитом или гематологическими проблемами. Устойчивые бородавки являются наиболее распространённой кожной проблемой у людей с дефицитом, белка GATA2, и обычно эти бородавки не поддаются лечению. Хронические кожные инфекции увеличивают риск развития плоскоклеточного рака кожи. Также у людей с дефицитом GATA2 были зарегистрированы бактериальные и грибковые кожные инфекции.

Помимо лейкоза, у людей с дефицитом GATA2 могут возникать солидные опухоли, чаще всего — рак кожи. Также наблюдались и другие типы опухолей, хотя их возникновение встречается редко, а связь с лежащим в основе дефицитом GATA2 остаётся неясной.

Часть пациентов с дефицитом GATA2 может страдать от хронического лимфедемы — отёка руки или ноги, вызванного нарушением работы лимфатической системы.

Потеря слуха, повышенный риск выкидыша и гипотиреоз также могут быть частью клинического спектра дефицита GATA2^[8].

• Пациенты с синдромом MonoMAC обычно проявляют симптомы в раннем взрослом возрасте, страдая от одной или нескольких оппортунистических инфекций. В спектр клинических проявлений входят альвеолярный протеиноз лёгких, опухоли, вызванные оппортунистическими вирусными инфекциями, аутоиммунные заболевания, миелодиспластический синдром, острый миелобластный лейкоз или хронический миеломоноцитарный лейкоз^[9].
• Синдром Эмбергера может проявляться уже в младенческом возрасте, но чаще развивается в детстве или раннем взрослом периоде с лимфедемой нижних конечностей или мошонки и врождённой нейросенсорной тугоухостью. Эти проявления обычно возникают одновременно с гематологическими нарушениями или предшествуют им, причём миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз часто развиваются только через многие годы или десятилетия. У пациентов с данным синдромом также может отмечаться повышенная восприимчивость к оппортунистическим вирусным инфекциям^[3][10].
• Семейный миелодиспластический синдром представляет собой наследственную предрасположенность к развитию миелодиспластического синдрома — заболевания, характеризующегося появлением генетически изменённого клона гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, снижением уровня одного или нескольких типов клеток крови и повышенным риском трансформации в лейкоз, особенно острый миелоидный лейкоз^[6][11].
• Небольшой процент людей с семейным или спорадическим дефицитом GATA2 проявляют в детском возрасте бессимптомную лёгкую нейтропению без других заметных гематологических аномалий, за исключением, возможно, моноцитопении и макроцитоза. Такое состояние часто сохраняется в течение многих лет, но обычно прогрессирует с развитием повышенной восприимчивости к инфекциям, миелодисплатического синдрома и лейкоза. По оценкам, к 30 годам у 60 % этих людей развивается лейкоз. Также могут наблюдаться различные аномалии развития, неврологические нарушения и дисморфические расстройства^[12].

• Общий анализ крови: характерны лимфопения (особенно B- и NK-клеток), моноцитопения, нейтропения, анемия (часто макроцитарная), тромбоцитопения.
• Биохимический анализ крови: повышение концентрации лактатдегидрогеназы, возможна гиперферритинемия.
• Цитологическое исследование биоптата костного мозга: характерная гипоклеточность, дисплазия мегакариоцитов (микромегакариоциты, ядерная фрагментация), ретикулиновый фиброз, уменьшение B-клеточных предшественников, возможны гранулёмы^[13]

1. Наследственные синдромы предрасположенности к миелодиспалстическому синдрому и острому миелолейкозу:
   • мутации RUNX1 (семейная тромбоцитопения с миелодиспластическим синдромом);
   • мутации DDX41;
   • мутации ANKRD26 (семейная тромбоцитопения);
   • теломеропатии;
   • анемия Фанкони.
2. Первичные иммунодефициты:
   • тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность;
   • синдром Вискотта — Олдрича;
   • хроническая гранулёматозная болезнь.
3. Приобретённые состояния:
   • идиопатическая цитопения неопределённого значения;
   • вторичный миелодиспластический синдром;
   • аутоиммунные цитопении.
4. Инфекционные заболевания:
   • ВИЧ-инфекция;
   • хронические вирусные инфекции.
5. Другие генетические синдромы:
   • синдром Чедиака — Хигаши;
   • синдром Грисцелли^[14][15].

Стратегии лечения направлены на устранение конкретных проявлений заболевания, таких как иммунодефицит, миелодиспластический синдром и лёгочные осложнения. Основные терапевтические методы могут включать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, которая считается единственным радикальным методом лечения дефицита GATA2, особенно в случаях тяжёлого иммунодефицита или миелодиспластического синдрома.

Дополнительно может применяться заместительная терапия иммуноглобулинами (внутривенно или подкожно) для контроля рецидивирующих инфекций, связанных с иммунодефицитом. Поддерживающая терапия крайне важна и включает регулярный мониторинг показателей крови, иммунологических параметров и функции лёгких для раннего выявления и лечения осложнений.

В качестве профилактики могут назначаться антибиотики для предотвращения оппортунистических бактериальных инфекций. Также могут использоваться противогрибковые препараты для снижения риска грибковых инфекций, учитывая повышенную восприимчивость пациентов с дефицитом GATA2.

При лёгочных проявлениях, таких как альвеолярный протеиноз лёгких, могут потребоваться поддерживающие меры, включая кислородотерапию и бронхоальвеолярный лаваж, а также таргетные методы для коррекции патологических механизмов.

В целом лечение дефицита GATA2 требует индивидуального подхода с учётом конкретных клинических проявлений и потребностей пациента^[1][16].

Общая выживаемость, по данным исследований, у пациентов с дефицитом GATA2 и иммунодефицитами составила 54 % через 4 года. У детей с дефицитом GATA2 и миелодиспластическим синдромом, перенёсших трансплантацию, 5-летняя выживаемость достигла 68 %^[17].