Лангергансоклеточный гистиоцитоз

В 1865 году впервые было описано заболевание у ребёнка с кожными высыпаниями и очагами разрушения костей черепа. В 1868 году Пауль Лангерганс открыл в коже отростчатые клетки, которые позже получили его имя. В последующие годы появились сообщения о похожих случаях с поражением костей, кожи, головного мозга и несахарным диабетом, которые в разные периоды описывались как самостоятельные болезни под названиями «болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена», «болезнь Абта — Леттерера — Сиве» и «эозинофильная гранулёма Таратынова». В 1940 году Лихтенштейн и Яффе систематизировали эти состояния, введя обобщающий термин «гистиоцитоз X». В 1961 году Майкл Бирбек с помощью электронной микроскопии обнаружил в цитоплазме клеток Лангерганса характерные включения, так называемые гранулы Бирбека, имеющие форму теннисной ракетки. Заключительным этапом стала работа французского патолога Незелофа и его коллег в 1973 году, которые установили, что гистиоцитоз X является результатом пролиферации клеток Лангерганса, и предложили современное название заболевания — лангергансоклеточный гистиоцитоз^[2][3].

В классификации Всемирной организации здравоохранения 2016 года ЛКГ относят к группе опухолей из гистиоцитов и дендритных клеток^[3].

Точная причина развития ЛКГ окончательно не установлена, однако имеющиеся исследования позволили сформулировать ключевые гипотезы его происхождения. Среди них — вирусная инфекция, в частности, предполагается роль вируса герпеса 6-го типа, дефекты в межклеточной коммуникации и цитокин-опосредованный процесс с участием фактора некроза опухоли, интерлейкина-11 и лейкемического ингибирующего фактора. Существенную роль, особенно в развитии изолированного поражения лёгких, играет курение. Более 90 % случаев лёгочного ЛКГ встречаются у курильщиков, а исследования на мышиных моделях показали, что воздействие табачного дыма способствует патогенезу заболевания у особей с мутацией V600E гена BRAF. Таким образом, этиология ЛКГ рассматривается как многофакторный процесс, сочетающий генетические мутации и внешние воздействия^[5].

В основе патогенеза ЛКГ лежит ряд факторов, главным из которых является постоянная активация сигнального пути MAPK, чаще всего вследствие мутации гена BRAF. Эта мутация запускает в клетках-предшественниках двойной процесс: первоначально она даёт им пролиферативное преимущество, но в конечном итоге приводит к онкоген-индуцированному старению. Клетки ЛКГ перестают делиться, но при этом активно выделяют провоспалительные факторы, формируя так называемый секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Этот фенотип включает интерлейкины, хемокины и матриксные металлопротеиназы, которые и создают характерное воспалительное микроокружение^[6].

Несмотря на происхождение из миелоидных предшественников, зрелые клетки ЛКГ обладают уникальным и аномальным иммунным фенотипом. Они сохраняют классические маркеры клеток Лангерганса, но при этом утрачивают нормальную дендритную форму и экспрессируют маркеры, свойственные моноцитам/макрофагам. Критически важным для выживания опухолевого клона является их способность уклоняться от иммунного ответа. Клетки ЛКГ экспрессируют иммуносупрессивные молекулы PD-L1 и SIRPα, которые подавляют активность Т-лимфоцитов и маскируют клетки от уничтожения макрофагами. Кроме того, они активно формируют вокруг себя иммуносупрессивную среду, привлекая и активируя регуляторные Т-лимфоциты, которые дополнительно подавляют противоопухолевый иммунитет^[6].

Очаг поражения при ЛКГ представляет собой сложную и гетерогенную экосистему. Помимо самих опухолевых клеток, в него входят разнообразные иммунные клетки: Т-лимфоциты, макрофаги, эозинофилы и многоядерные гигантские клетки. Взаимодействие между клетками ЛКГ через сигнальный путь Notch и продукция факторов роста, таких как CSF1, поддерживают выживание и дифференцировку опухолевого клона. Таким образом, патогенез ЛКГ — это не просто результат единичной мутации, а сложный многоэтапный процесс, сочетающий онкогенное старение, иммунное ускользание и хроническое воспаление^[6].

ЛКГ является редким заболеванием. Расчётная ежегодная заболеваемость составляет от 0,5 до 5,4 случая на миллион человек. В Соединённых Штатах ежегодно регистрируется около 1200 новых случаев. Распространённость ЛКГ, по-видимому, выше среди лиц белой расы по сравнению с представителями других рас. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, с соотношением примерно 2:1. ЛКГ может поражать пациентов любого возраста, однако чаще встречается у детей в возрасте от 0 до 15 лет (примерно 4 случая на миллион населения). Возраст манифестации заболевания варьируется в зависимости от его клинической формы^[5].

Клиническая картина ЛКГ зависит от распространённости процесса^[2][4][7]:

• моносистемное поражение костей является одним из наиболее распространённых проявлений ЛКГ. Типичной локализацией очагов деструкции служат кости черепа, реже в процесс вовлекаются длинные трубчатые кости, позвоночник и кости таза. Костная патология часто протекает бессимптомно, но в зонах разрушения костной ткани может возникать болезненный отёк, иногда с изъязвлением. Характерная симптоматика наблюдается при поражении нижней челюсти, где разрушение альвеолярных отростков приводит к таким признакам, как отёчность и кровоточивость дёсен, а также потеря зубов. Формирование гранулёмы в глазнице, обычно в области её латеральной стенки, вызывает экзофтальм и периорбитальный отёк. В зависимости от конкретной локализации костного очага могут развиваться и другие проявления, включая рецидивирующий средний отит, потерю слуха, судороги, тремор и параличи черепных нервов. Течение костных поражений отличается непредсказуемостью: во многих случаях они могут спонтанно разрешаться, но также способны трансформироваться в системный процесс;
• моносистемный ЛКГ с поражением кожи и других мягких тканей, известный также как эозинофильная гранулёма, является второй по распространённости формой заболевания после костной патологии. Изолированное поражение кожи, будь то единичный или множественные очаги, встречается относительно редко. Данная форма заболевания может возникнуть в любой возрастной группе, но наиболее характерна для детей. Клиническая картина отличается разнообразием: от множественных мелких красных папул до солитарных узлов, эритематозных бляшек и болезненных язв. Особенностью является преимущественная перианальная и генитальная локализация высыпаний. Описаны случаи распространения процесса на стенки влагалища, шейку матки и её придатки. Локальный лимфаденит, в частности паховый, встречается редко. Примерно в 23 % случаев кожные проявления одновременно или последовательно возникают и на других участках тела: на лице, туловище, конечностях и слизистой оболочке рта;
• клиническая картина при первичном изолированном поражении лёгких при ЛКГ часто включает сухой кашель, одышку при физической нагрузке, боли в грудной клетке, лихорадку, ночную потливость и потерю веса. В ряде случаев первым проявлением болезни может стать пневмоторакс. Однако у 20—25 % пациентов заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при рентгенологическом исследовании;
• выделяют две основные формы мультисистемного поражения при ЛКГ:
  • болезнь Леттерера — Сиве: заболевание может начинаться остро или постепенно. Характерными начальными симптомами являются лихорадка, часто принимающая гектический характер или появление кожных высыпаний. Реже первыми признаками болезни становятся висцеральные поражения. Кожные проявления отличаются полиморфизмом и диссеминированным характером. На волосистой части головы образуются массивные жирные чешуйчато-корковые элементы, напоминающие себорею, которые сочетаются с сыпью по типу пурпуры. Аналогичные изменения наблюдаются в межлопаточной области и зоне грудины. На туловище и в складках кожи (подмышечных, паховых, межъягодичных) сыпь представлена обильными лихеноидными папулами красно-коричневого, красно-жёлтого или телесного цвета. В центре папул часто появляются пузырьковые элементы с последующим мокнутием, возможно развитие некроза с образованием мелких язв, заживающих с образованием точечных рубчиков. Висцеральная патология отличается значительной вариабельностью — от бессимптомного поражения одного или нескольких органов до тяжёлых функциональных нарушений. Поражение кроветворной системы проявляется анемией и геморрагическими высыпаниями. Дополнительно могут наблюдаться несахарный диабет, отит, ожирение, задержка роста и параличи черепных нервов;
  • Болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена представляет собой хронический вариант ЛКГ, который преимущественно развивается в детском возрасте и чаще встречается у мальчиков. Классическая триада симптомов, включающая костные поражения, экзофтальм и несахарный диабет, наблюдается примерно у трети пациентов. Остеолитические очаги могут быть как единичными, так и множественными. Экзофтальм, который в 40 % случаев бывает односторонним, возникает вследствие образования гранулём в тканях глазницы. Несахарный диабет, связанный с поражением гипоталамо-гипофизарной системы, встречается примерно у половины больных. Для этой формы заболевания характерны неврологические нарушения, проявляющиеся тремором, судорогами, снижением слуха и атрофией зрительных нервов. Другие висцеральные поражения проявляются гепатоспленомегалией и лимфаденопатией. Кожные симптомы наблюдаются у 30—50 % пациентов и включают себорейные высыпания на волосистой части головы, папулы и узлы на туловище и конечностях, а также петехиальную сыпь. В некоторых случаях отмечаются изменения ногтей в виде гиперкератоза, онихолизиса и паронихии.

При гистологическом исследовании биоптата тканей ЛКГ характеризуется инфильтратом, состоящим из скоплений клеток среднего размера с почковидными ядрами, часто имеющими продольные борозды, диспергированным хроматином и обильной эозинофильной цитоплазмой. Могут присутствовать многоядерные гигантские клетки. Характерным фоном является реактивная воспалительная инфильтрация, включающая эозинофилы, лимфоциты и макрофаги. Особенности поражения варьируются в зависимости от органа^[4]:

• в лёгких опухолевые клетки Лангерганса локализуются в стенках дистальных бронхиол и разрушают их;
• в костях и лёгких со временем наблюдается эволюция очагов: от клеточных инфильтратов до «выгоревших» участков с уменьшением клеточности, фиброзом и появлением пенистых макрофагов;
• в коже опухолевые клетки отличаются от реактивных увеличением ядер, формированием пластообразных скоплений с вовлечением эпидермиса и отсутствием выраженных дендритных отростков;
• в лимфатических узлах ЛКГ поражает и расширяет синусы.

Иммуногистохимическое исследование биоптата тканей: иммунофенотип клеток при ЛКГ схож с фенотипом нормальных клеток Лангерганса и характеризуется экспрессией маркеров CD1a, лангерина (CD207), S100 и CD68. Ключевым диагностическим признаком, отличающим опухолевые клетки ЛКГ от реактивных, является более диффузная экспрессия белка циклина D1^[4].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: наиболее часто выявляется мутация гена BRAF. Среди других наиболее распространённых мутаций встречаются мутации в гене MAP2K1, который кодирует белок MEK, и мутации в генах ARAF, CSF1R и ERBB3^[6].

Биохимический анализ с оценкой концентрации общего белка, альбумина и активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, а также клинический анализ крови проводятся для оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующей патологии^[5].

Рентгенография скелета: при унифокальной форме выявляется единичный остеолитический очаг, который обычно поражает длинные трубчатые или плоские кости, причём у детей наиболее часто страдают кости свода черепа и бедренные кости, а у взрослых — рёбра. В случае многоочаговой формы заболевания рентгенограмма показывает множественные остеолитические поражения, вовлекающие кости свода черепа, турецкое седло, нижнюю челюсть, позвонки или длинные кости верхних конечностей^[5].

Компьютерная томография: очаги поражения лёгких при ЛКГ преимущественно локализуются в верхних долях лёгких. К основным рентгенологическим признакам относятся центрилобулярные уплотнения и мелкие узелки размером от 1—5 мм до 1,5 см. Характерным проявлением является кистозная кавитация этих узелков, которая не видна на стандартной рентгенографии. Кисты изначально имеют толстые стенки, но со временем обычно истончаются. На ранних стадиях заболевания могут визуализироваться только узелки, тогда как на поздних стадиях примерно у 20 % пациентов наблюдаются диффузные кисты при отсутствии узелков. Размер кист обычно не превышает 10 мм, однако более чем у половины пациентов встречаются и крупные кисты. Стенки кист преимущественно тонкие, их форма может быть разнообразной — округлой, двудольчатой или ветвящейся. Лёгочная ткань между кистами, как правило, не изменена^[5].

Магнитно-резонансная томография головы и позвоночника является ценным методом для выявления костных поражений черепа, лицевой области и позвонков. Исследование гипоталамо-гипофизарной области позволяет диагностировать патологические изменения этих структур. Особую важность представляет магнитно-резонансная спектроскопия, которая может быть использована для раннего выявления и оценки нейродегенеративного компонента заболевания^[5].

Позитронно-эмиссионная томография с использованием фтордезоксиглюкозы является основным методом визуализации для диагностики и оценки ответа на терапию при ЛКГ с поражением костей. Метод обладает способностью выявлять очаги ЛКГ, невидимые при стандартных методах визуализации, и различать метаболически активное и неактивное заболевание. Он также позволяет идентифицировать очаги ЛКГ в мягких тканях, включая лимфатические узлы, селезёнку и лёгкие, хотя обладает низкой чувствительностью к поражениям позвоночника^[5].

Дифференциальная диагностика ЛКГ проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• болезнь Розаи — Дорфмана;
• ксантома диссеминированная;
• неонатальный пустулёзный меланоз;
• перинатальный листериоз;
• перинатальный герпес;
• неонатальная ветряная оспа;
• лейкоз;
• лимфома;
• миелома;
• меланома;
• акродерматит энтеропатический;
• акропустулез;
• эозинофильный пустулёзный фолликулит;
• токсическая эритема новорождённых;
• мастоцитоз;
• синдром Вискотта — Олдрича;
• себорейный дерматит.

Осложнения развиваются у 30—50 % пациентов с ЛКГ. Наиболее распространёнными из них являются ортопедические нарушения, снижение слуха, несахарный диабет центрального генеза, рубцовые изменения кожи и нейропсихологические нарушения, например, тревожность, депрессия и снижение интеллекта. К более редким последствиям заболевания относятся хроническая лёгочная дисфункция, цирроз печени, вторичные злокачественные новообразования и задержка роста^[5].

Лечение ЛКГ строится на основе распространённости процесса и подразделяется на терапию моносистемных и мультисистемных форм^[5]:

• при моносистемном заболевании тактика зависит от поражённого органа: единичные костные очаги требуют местного вмешательства в виде иссечения, а при болезненных поражениях дополнительно применяются инъекции глюкокортикостероидов или бисфосфонаты. Многоочаговое костное поражение может потребовать назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Кожные проявления лечатся топическими глюкокортикостероидами, фототерапией или местной химиотерапией, а при изолированном поражении лёгких первостепенной мерой является полный отказ от курения;
• в случае мультисистемного поражения, особенно с вовлечением органов риска, стандартом первой линии лечения служит системная химиотерапия по международным протоколам, обычно включающая комбинацию винбластина с преднизолоном в течение 6—12 месяцев. При выявлении мутаций в сигнальном пути MAPK применяется таргетная терапия: ингибиторы BRAF или ингибиторы MEK. Для рефрактерных или рецидивирующих форм используются более интенсивные схемы с кладрибином и цитарабином, а в наиболее тяжёлых случаях рассматривается возможность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Прогноз при ЛКГ напрямую зависит от распространённости процесса и ответа на терапию. При моносистемной форме заболевания прогноз отличный: пятилетняя выживаемость превышает 90 %, а возможные рецидивы обычно успешно поддаются лечению. Однако при изолированном поражении лёгких течение болезни непредсказуемо. Около половины пациентов сталкиваются со снижением функции лёгких в течение пяти лет, а общая выживаемость, согласно исследованиям, составляет 70—80 %, причём половина летальных случаев происходит от дыхательной недостаточности. Мультисистемные формы ЛКГ в целом имеют благоприятный прогноз с пятилетней выживаемостью около 90 %, хотя вовлечение печени и селезёнки может ухудшать исход. Наиболее серьёзный прогноз связан с редкими фенотипами с сочетанием склерозирующего холангита и нейродегенеративной формы ЛКГ^[4][8].

Стратегия диспансерного наблюдения за пациентами определяется индивидуально и зависит от исходного спектра поражения органов и типа лечения. Для пациентов, у которых на момент диагностики были выявлены изменения при позитронно-эмиссионной томографии, первая оценка ответа на терапию должна проводиться через 2—3 месяца после её начала с последующим контролем каждые 3—6 месяцев^[4].

Не разработана.