Амилоидоз

E85.0
Наследственный семейный амилоидоз без невропатии.
Семейная средиземноморская лихорадка.
Наследственная амилоидная нефропатия.

E85.1
Невропатический наследственный семейный амилоидоз.
Амилоидная полиневропатия (португальская).

E85.2
Наследственный семейный амилоидоз неуточнённый.

E85.3
Вторичный системный амилоидоз.
Амилоидоз, связанный с гемодиализом.

E85.4
Ограниченный амилоидоз.
Локализованный амилоидоз.

E85.8
Другие формы амилоидоза.

E85.9
Амилоидоз неуточнённый.

Развитие амилоидоза связано с нарушением белково-синтетической функции ретикуло-эндотелиальной системы, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител (см. аллергия). В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Откладываясь в тканях (например, в стенках сосудов, железистых тканях и тому подобное), амилоид вытесняет функционально специализированные элементы органа, что ведёт к гибели этого органа.

AL-амилоидоз (immunoglobulin light chains derived) — первичный амилоидоз, вызванный появлением в плазме крови и отложением в самых разных тканях организма аномальных лёгких цепей иммуноглобулинов, синтезируемых малигнизированными плазмоцитами. Тот же процесс идёт и при миеломной болезни (болезнь Рустицкого — Калера, плазмоцитома), но здесь выступает на первый план патологическая пролиферация малигнизированного клона плазмоцитов, инфильтрирующих ткани (чаще всего плоские кости и позвонки, с развитием патологических переломов).

AA-амилоидоз (acquired) — вторичный амилоидоз, вызванный гиперсекрецией печенью белка острой фазы альфа-глобулина в ответ на любое хроническое воспаление. Этот процесс развивается при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, бронхоэктатической болезни, хроническом остеомиелите, туберкулёзе, лепре и ряде других заболеваний.

Подвидом данного амилоидоза считается ASC-амилоидоз (systemic cardiovascular), развивающийся у лиц старше 70 лет. Патогенез в деталях неизвестен.

AF-амилоидоз (средиземноморская перемежающая лихорадка) — наследственная форма амилоидоза с аутосомно-рецессивным механизмом передачи. Данным видом амилоидоза страдают люди, принадлежащие к определённым этническим группам, живущим по побережью Средиземного моря (евреи-сефарды, греки, арабы, армяне). Существуют разновидности амилоидоза, характерные для определённой географической местности: «португальский амилоидоз» (с преимущественным поражением нервов нижних конечностей), «американский амилоидоз» (с преимущественным поражением нервов верхних конечностей), семейный нефропатический амилоидоз, или «английский амилоидоз», протекающий с симптомами крапивницы, глухоты и лихорадки.

AH-амилоидоз (hemodialisis-related) — наблюдается исключительно у больных, находящихся на гемодиализном лечении. Патогенез связан с тем, что микроглобулин бета-2 класса MHC I, в норме утилизирующийся почками, не фильтруется в гемодиализаторе и накапливается в организме.

AE-амилоидоз — форма местного амилоидоза, развивающаяся в некоторых опухолях, например, в медуллярном раке C-клеток щитовидной железы. В этом случае предшественником амилоида являются патологические фрагменты кальцитонина.

ASC1-амилоидоз — старческий системный амилоидоз. Предшественником фибриллярного белка ASC1 является сывороточный преальбумин. Считается, что в связи с нарушением метаболизма преальбумина в пожилом и старческом возрасте повышается склонность к образованию мутантного белка из циркулирующей крови.

Аβ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера, иногда семейные случаи.

AIAPP-амилоидоз — островков Лангерганса при II типе сахарного диабета и инсулиноме.

Амилоидоз финского типа — редкий тип амилоидоза, вызываемый мутацией гена GSN, кодирующего белок джелсолин.

Локализованные формы амилоидоза обусловлены, по-видимому, не осаждением циркулирующих белков, а местным синтезом и отложением амилоидогенного белка (чаще всего лёгких цепей иммуноглобулинов) в пределах поражённого органа. Часто поражённые участки включают центральную нервную систему (например, при болезни Альцгеймера^[4]), кожу, верхние или нижние дыхательные пути, паренхиму лёгких, мочевой пузырь, глаза и молочные железы^[3].

Интенсивность клинических проявлений зависит от локализации и распространённости амилоидных отложений. Этим обуславливаются длительность заболевания и наличие осложнений. Наиболее типично поражение почек, иногда бывают поражения пищевода, селезёнки, кишечника, а также желудка. При амилоидозе почек наблюдается длительный скрытый период болезни, при котором отсутствуют значительные симптомы, — наблюдаются лишь незначительная слабость и снижение активности. После двух недель течения скрытого периода появляются отеки почек, их дисфункция (появление в моче белков — развитие протеинурии, а также форменных элементов крови), сердечная недостаточность. При амилоидозе желудка наблюдаются тяжесть в эпигастральной области, ослабление перистальтики желудка после употребления пищи. При амилоидозе кишечника наблюдаются тяжесть и тупые боли в области живота, диарея.

Поскольку симптомы и признаки системного амилоидоза не имеют чёткой специфики, это часто приводит к задержкам в диагностике. Особенно высокое подозрение на амилоидоз возникает при прогрессирующих полисистемных заболеваниях^[3].

Отложения амилоида в почках обычно возникают в мембранах клубочков, что приводит к развитию протеинурии, но примерно в 15 % случаев поражаются канальцы, что проявляется азотемией с минимальной протеинурией. Эти процессы могут прогрессировать до развития нефротического синдрома^[5] с выраженной гипоальбуминемией, отёков, и анасарки или терминальной стадии почечной недостаточности.

При поражении печени наблюдается её безболезненное, и иногда значительное, увеличение. Печёночные тесты, как правило, свидетельствуют о внутрипечёночном холестазе с высокими уровнями щелочной фосфатазы, а позже — билирубина, хотя желтуха развивается редко. В некоторых случаях развивается портальная гипертензия^[6] с варикозным расширением вен пищевода и асцитом.

Дыхательные пути и поражение гортани приводит к одышке, охриплости, визингу, кровохарканью или обструкции дыхательных путей.

Инфильтрация миокарда вызывает развитие рестриктивной кардиомиопатии^[7], и в конечном итоге приводит к нарушению диастолической функции и развитию сердечной недостаточности^[8]; возможны внутрисердечные блокады или аритмии. Часто развивается гипотония.

AL-амилоидоз и АТТР часто проявляются периферической нейропатией с парестезиями в пальцах рук и ног. Вегетативная нейропатия^[9] может быть причиной ортостатической гипотензии, эректильной дисфункции, нарушения потоотделения, задержки мочи и нарушений моторики желудочно-кишечного тракта.

Цереброваскулярная амилоидная ангиопатия чаще приводит к развитию спонтанного мозгового кровоизлияния^[10], но у некоторых пациентов неврологические симптомы могут быть короткими и транзиторными.

Отложения амилоида в желудочно-кишечном тракте могут нарушать моторику пищевода^[11], тонкого и толстого кишечника. Возможны атония желудка, нарушения процессов всасывания^[12], кровотечения или кишечная псевдонепроходимость. При AL-амилоидозе обычно наблюдается макроглоссия (патологическое увеличение языка).

Инфильтрация амилоида в мягких тканях обычно предшествует клинической экспрессии ATTRwt-амилоидной кардиомиопатии. Манифестация амилоидоза мягких тканей включает в себя карпальный туннельный синдром, синдром щёлкающего пальца, разрыв сухожилия бицепса и стеноз спинномозгового канала.

Амилоидоз щитовидной железы может стать причиной уплотнённого, симметричного, безболезненного зоба, похожего на тиреоидит Хашимото^[13]. Также могут возникать другие эндокринопатии.

Поражение лёгких (главным образом при AL-амилоидозе) может характеризоваться очаговыми лёгочными узелками и кистами, патологическими изменениями в трахеобронхиальном дереве, плевральным выпотом или диффузными альвеолярно-септальными (интерстициальными) отложениями.

Амилоид стекловидной непрозрачности и двусторонние фестончатые колебания зрачков развиваются при нескольких наследственных амилоидозах. Другими проявлениями являются кровоподтёки, часто вокруг глаз («глаза енота»), обусловленные отложением амилоида в кровеносных сосудах. Амилоидные отложения вызывают ослабление кровеносных сосудов, что может привести к их разрыву после незначительной травмы, такой как чихание или кашель.

Амилоид в микропрепаратах выглядит как аморфная эозинофильная масса, которую можно дифференциировать от гиалина специальной окраской и характером накопления в ткани. При использовании красителя конго красный амилоид избирательно выкрашивается в красный цвет, однако для исключения ложноположительных результатов используют исследование в поляризованном свете.

Прижизненная диагностика AA-амилоидоза основана на исследовании инцизионного биоптата слизистой полости рта или щипкового биоптата толстой кишки.

Для органа характерно увеличение размеров, деревянистая плотность, восковидный или сальный вид.

Патологоанатомы используют термины «большая сальная почка» и «большая белая амилоидная почка» (увеличенная в объёме и весе плотная почка, серо-розовая на разрезе, с сальным блеском и нечёткой границей между корковым и мозговым веществом).

• Биопсия.
• Типирование амилоида.
• Тестирование для выявления органных поражений^[3].

Амилоидоз диагностируют при выявлении в поражённых органах фибриллярных отложений. Результат исследования аспирационного биоптата подкожной жировой клетчатки обнаруживает амилоидные отложения в 80 % случаев у пациентов с AL типом амилоидоза, но менее чем в 25 % случаев при ATTRwt типе. Если результат биопсии подкожной жировой клетчатки отрицательный, следует провести биопсию клинически поражённого органа. Диагностическая чувствительность биопсии почек и сердца составляет почти 100 %, если эти органы поражены клинически. Срезы тканей окрашивают Конго красным и исследуют под поляризационным микроскопом для выявления характерного двойного лучепреломления. Неветвящиеся 10-нм фибриллы также можно выявить с помощью электронной микроскопии в биоптатах ткани сердца или почек.

Ядерное сканирование с использованием трейсеров, тропных к костной ткани может подтвердить диагноз транстиретиновой семейной амилоидной кардиомиопатии (ATTR) без биопсии сердца, при условии, что AL-амилоидоз исключён.

После подтверждения диагноза амилоидоза с помощью биопсии определяют его тип, для чего предложен ряд методов. Для некоторых типов амилоидоза диагностически значима может быть иммуногистохимия или иммунофлюоресценция, но возможны и ложно-положительные результаты типирования. Другие полезные методы включают секвенирование генов при AF и биохимическую идентификацию с помощью масс-спектрометрии для точной идентификации вариантов белка в амилоидных отложениях (наиболее чувствительный и специфический метод).

Если заподозрен AL, необходимо исключать основное заболевание с участием плазматических клеток^[14], для чего проводят количественное измерение содержания лёгких цепей иммуноглобулинов в бессывороточном препарате, качественное определение моноклональных лёгких цепей в сыворотке или моче с использованием иммунофиксации и электрофореза (электрофорез белков сыворотки и электрофорез белков мочи при AL нечувствительны) и биопсию костного мозга с проточной цитометрией или иммуногистохимическим исследованием для выявления клональности плазматических клеток.

При выявлении более 10 % клоновых плазматических клеток необходимо дообследование, чтобы оценить соответствие критериям множественной миеломы^[15], в том числе с проведением скрининга на литические поражения костей, анемию, почечную недостаточность и гиперкальциемию.

Пациентов обследуют для выявления поражения внутренних органов, начиная с неинвазивного исследования:

• Почки: анализ мочи; измерение уровней АМК, креатинина и альбумина; расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ); и 24-часовый сбор мочи для электрофореза белков (СМЭБ).
• Печень: функциональные тесты печени.
• Лёгкие: рентгенография грудной клетки, КТ грудной клетки и лёгочные функциональные пробы.
• Сердце: ЭКГ и измерение уровня биомаркеров, таких как мозгового (В-типа) натрийуретического пептида (BNP) или N-терминального про-BNP (NT-proBNP) и тропонина.

Поражение сердца можно заподозрить при низком вольтаже ЭКГ (вызванном утолщением стенки желудочка) и/или аритмиях. Если из-за симптомов подозревается вовлечение сердца, в дополнение к данным ЭКГ и сердечным биомаркерам проводится эхокардиография для измерения диастолического расслабления и общей продольной деформации (показатель систолической функции левого желудочка), а также для скрининга бивентрикулярной гипертрофии. В неоднозначных случаях может быть проведена МРТ сердца для выявления стойкого субэндокардиального усиления накопления гадолиния, что является характерным признаком заболевания. Сцинтиграфия миокарда с пирофосфатом технеция улучшила обнаружение ATTR-амилоидоза сердца и может помочь избежать необходимости биопсии сердца, при условии, что анализы крови исключают AL-амилоидоз.

• Поддерживающая терапия.
• Типоспецифическое лечение.

Существуют специфические методы лечения большинства форм амилоидоза, хотя некоторые из них находятся на стадии исследований. При всех формах системного амилоидоза облегчить симптомы и улучшить качество жизни можно с помощью поддерживающих мероприятий.

Поддерживающую терапию подбирают в зависимости от поражённой системы органов:

• Почки: при нефротическом синдроме^[5] и отёках следует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики; из-за продолжающейся потери белка потребление белка не ограничивают. Трансплантацию почки^[16] обсуждают, если удаётся контролировать течение основного заболевания; она может обеспечить длительное выживание, сравнимое с достигаемым при других заболеваниях почек.
• Сердце: при кардиомиопатии^[17] следует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики. Другие препараты при сердечной недостаточности^[8], в том числе дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы плохо переносятся и противопоказаны. В отдельных тщательно подобранных случаях AL или ATTR амилоидоза с поражением сердца с успехом проводилась пересадка сердца^[18]. Для предотвращения рецидивов в трансплантированном сердце пациентам с амилоидозом AL должна быть назначена агрессивная химиотерапия, направленная на лечение нарушений со стороны клональных плазматических клеток, а для пациентов с симптоматической амилоидной полинейропатией (САП) или с кардиомиопатией следует рассмотреть возможность анти-TTR терапии.
• Желудочно-кишечный тракт: при диарее может быть полезен лоперамид. При раннем насыщении и замедленном опорожнении желудка может быть эффективен метоклопрамид.
• Нервная система: при периферической нейропатии^[19] боль могут облегчить габапентин, дулоксетин или прегабалин.

Ортостатическая гипотензия^[20] часто уменьшается при терапии высокими дозами мидодрина; у пожилых мужчин этот препарат может вызывать задержку мочи, однако лекарственные осложнения при гипертонии в положении лёжа на спине у данной группе пациентов редки. Также можно носить противоотёчные чулки, а в отсутствие периферических отёков, анасарки или сердечной недостаточности можно назначить флудрокортизон. Мидодрин, флудрокортизон или дроксидопа могут быть добавлены у пациентов с рефрактерной ортостатической гипотензией.

Для AL амилоидоза:

• Для сохранения функции органов и увеличения продолжительности жизни важно быстро начать терапию для подавления активности плазматических клеток.

Большинство препаратов, применяемых для лечения множественной миеломы^[21], использовались для лечения AL-амизоидоза; выбор препарата, дозы и схемы введения часто приходится изменять при нарушениях функции органов.

Первой схемой, для которой удалось выявить какую-либо эффективность, стала химиотерапия с использованием алкилирующего препарата (например, мелфалана, циклофосфамида) в сочетании с кортикостероидами. Высокие дозы мелфалана в/в в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток^[22] могут в некоторых случаях оказаться высокоэффективны.

Также могут быть эффективны ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб) и иммуномодуляторы (например, леналидомид). Исследование применения моноклональных антител даратумумаба в сочетании с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с недавно диагностированным AL-амилоидозом (за исключением пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по NYHA, уровнем N-терминального фрагмента про-В натрийуретического белка [NTproBNP] более 8500 пг/мл [более 1003 пмоль/л] и рСКФ менее 20 мл/мин/м2) показало беспрецедентно высокий уровень гематологического ответа. Гематологический ответ основан на наличии моноклонального белка в сыворотке и моче, определяемого с помощью электрофореза с иммунофиксацией, и на уровнях лёгких цепей сыворотки в соотношении каппа/лямбда. Однако данные о долгосрочной выживаемости отсутствуют.

Все доступные методы лечения направлены на клональные В-клетки или плазматические клетки при AL-амилоидозе. Исследования антифибриллярных антител, таких как биртамимаб и CAEL-101, продолжаются.

Локализованный AL-амилоидоз можно лечить низкими дозами наружной дистанционной лучевой терапии, поскольку плазматические клетки весьма радиочувствительны.

При ATTR-амилоидозе назначаются:

• Трансплантация печени.
• Тетрамер-стабилизирующие препараты.
• Генные глушители.

Трансплантация печени^[23], которая заменяет первичное место синтеза мутантного белка новым органом, производящим нормальный ТТР, может быть эффективной при некоторых мутациях TTR, если она проводится в начале заболевания (ранняя нейропатия и отсутствие поражения сердца). Трансплантация на более поздних стадиях заболевания часто приводит к прогрессирующей амилоидной кардиомиопатии и нейропатии из-за неправильного скручивания и отложения белка TTR дикого типа на уже существующие отложения амилоида.

Было показано, что несколько препаратов позволяют стабилизировать уровень циркулирующих тетрамеров TTР в плазме, ингибируют неправильное скручивание TTР и образование фибрилл, а также эффективно замедляют неврологическое прогрессирование заболевания, сохраняя качество жизни. К стабилизаторам TTR относятся дифлунизал, широко доступный генерический противовоспалительный препарат, и тафамидис.

Подавление гена TTR с использованием анти-смысловой РНК или РНК-интерференции для блокировки трансляции TTR мРНК эффективно снижает уровни TTR в сыворотке, улучшая результаты неврологического лечения у 50 % пациентов и, по всей видимости, способно восстанавливать повреждённые нервные волокна. Доступны препараты, подавляющие гены: патисиран, инотерсен и вутрисиран.

Исследование вутрисирана, генного глушителя второго поколения, продемонстрировало улучшение функциональных результатов у пациентов с семейной амилоидной полинейропатией. Предварительные данные другого исследования показывают, что генные глушители могут быть эффективны при лечении кардиомиопатии у пациентов с АТТР-амилоидозом.

Для ATTR-амилоидоза дикого типа:

• Тетрамер-стабилизирующие препараты.

Было показано, что стабилизация TTR с использованием тафамидиса у пациентов с ATTR или ATTRw-амилоидной кардиомиопатией снижает смертность от всех причин и число госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Клинические испытания в настоящее время изучают влияние глушителей гена TTR на кардиомиопатию, которая возникает у пациентов с амилоидозом АТТР дикого типа, а также на кардиомиопатию, которая возникает у пациентов с амилоидозом АТТР, характеризующимся мутантным белком.

В отличие от наследственного ATTR-амилоидоза, трансплантация печени не эффективна у пациентов с ATTR-амилоидозом дикого типа, поскольку амилоидный белок по своей структуре является генетически нормальным транстиретином (TTР).

При АА амилоидозе, вызванном семейной средиземноморской лихорадкой, эффективен пероральный колхицин.

Лечение других типов АА направлено на купирование основного заболевания: инфекции, воспалительного заболевания или рака.

Для прерывания передачи сигнала от цитокинов могут использоваться колхицин или анти-ИЛ-1-, анти-ИЛ-6- или анти-ФНО-препараты, при этом они уменьшают воспалительный процесс, приводящий к продукции сывороточного амилоида A (СAA) в печени.