Остеопетроз

Остеопетроз был впервые обнаружен немецким рентгенологом Г. Альберсом-Шёнбергом в 1904 году^[7].

По типу наследования:

• аутосомно-доминантный:
  • болезнь Альберса-Шёнберга (ген CLCN7);
  • остеопойкилоз (ген LEMD3);
  • мелореостоз с остеопойкилозом (ген LEMD3);
  • остеомезопикноз (ген неизвестен);
  • остеосклероз типа Станеску (ген неизвестен);
• аутосомно-рецессивный:
  • остеопетроз, тяжёлые неонатальные или инфантильные формы (гены TCIRG1, CLCN7, ОSTM1, TNFSF11, TNFRSF11A, SNX10, PLEKHM1);
  • остеопетроз с ацидозом почечных канальцев (ген CAII);
  • синдром дефицита адгезии лейкоцитов и остеопетроз (гены FERMT3, CalDAG-GEF1);
  • пикнодизостоз (ген CTSK);
  • дизостеосклероз (гены SLC29A3, TNFRSF11A);
  • COMMAD-синдром (ген MITF);
  • пойкилодермия и нейтропения (ген C16orf57);
  • генерализованный остеопетроз с тяжёлой мальформацией головного мозга (ген CSF1R);
  • тяжёлый комбинированный иммунодефицит (гены RAG1, RAG2, TRAF6);
  • остеосклеротическая метафизарная дисплазия (ген LRRK1);
  • остеопетроз, вызванный мутацией гена RELA;
• промежуточный аутосомный (гены PLEKHM1, SNX10);
• X-сцепленный:
  • остеопетроз с эктодермальной дисплазией и иммунным дефектом (ген IKBKG);
  • врождённая полосатая остеопатия с краниальным стенозом (ген WTX)^[3].

Причины: мутации генов, отвечающих за формирование и функционирование остеокластов^[3].

Дефектные остеокласты нарушают равновесие между резорбцией и синтезом костной ткани. Из-за повреждённых протонных насосов, хлоридных каналов или карбоангидразы II они плохо резорбируют кости. В результате бесконтрольно разрастается неорганизованная чрезмерно плотная костная ткань, склонная к переломам^[8].

Например, при аутосомно-рецессивном остеопетрозе из-за мутации генов, кодирующих белки лизосом, нарушается транспортировка секреторных лизосом, а следовательно — нарушается формирование гофрированной части кости и резорбция кости:

• TCIRG1 — повреждаются субъединицы большого белкового комплекса (вакуолярной V-АТФазы), который подкисляет эндосомы и лизосомы;
• CLCN7 — нарушается функция хлоридных каналов, отвечающих за повышение концентрации ионов хлора в лизосоме;
• OSTM1 — нарушается синтез β-субъединицы трансмембранного белка CIC-7 хлоридных каналов;
• PLEKHM1 — нарушается синтез цитозольного белка, который связывается с активной формой белка Rab7, связанного с поздними эндосомами и лизосомами;
• SNX10 — нарушается синтез сортирующего нексина 10, который локализуется в эндосомах через Phox-гомологичный домен, связывающий фосфоинозитид^[9].

Распространённость в мире от 1 случая на 100 000 до 1 случая на 500 000 человек, в Соединённых Штатах Америки 1 на 250 000 населения (оценочная заболеваемость среди взрослых 1 на 20 000 человек), в эндемических очагах Коста-Рики — 3—4 случая на 100 000 новорождённых. Распространённость в России соответствует общемировой, кроме эндемического очага аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии с распространённостью 1 на 3879 человек. Мужчины и женщины одинаково часто страдают остеопетрозами, не сцепленными с полом. Х-сцепленный остеопетроз в основном он поражает мужчин^[4][7].

Аутосомно-доминантный остеопетроз проявляется у взрослых и обычно протекает доброкачественно, иногда бессимптомно. Главные признаки: множественные переломы костей и деформации позвоночника. Чаще поражается бедренная кость, развивается остеоартрит тазобедренного сустава, поясничный сколиоз, пятнистый склероз длинных костей, генерализованный склероз замыкательных пластин позвонков, крыльев подвздошной кости, основания черепа и других костей^[4].

Аутосомно-рецессивный остеопетроз проявляется с рождения и протекает злокачественно — без лечения пациенты не доживают до 10 лет. Главные признаки: макроцефалия, гидроцефалия, анормальный ток ликвора, расширение желудочков головного мозга, экзофтальм, косоглазие, нистагм, гипертелоризм. Кроме того возможны: тугоухость, микрогнатия, хронический ринит, задержка роста и психомоторного развития, задержка развития зубов, кариес, гепатоспленомегалия, остеосклероз, переломы рёбер и длинных трубчатых костей, остеомиелит поясничных позвонков^[4][6].

Промежуточный аутосомный остеопетроз проявляется в детстве повышенным риск переломов и анемией, кальцификатами в головном мозге, умственной отсталостью и почечным канальцевым ацидозом^[4].

Х-сцепленный остеопетроз отличается лимфедемой, иммунодефицитом, ангидротической эктодермальной дисплазией кожи, волос, зубов и потовых желёз^[4].

Для диагностики используют:

• биохимический анализ крови (концентрация ионов кальция, паратиреоидного гормона, фосфора, креатинина, 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови; активность креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови);
• клинический анализ крови;
• молекулярно-генетическое исследование^[5].

Рентгенография скелета очень специфична и считается достаточной для постановки диагноза^[7].

Гистологические исследование биоптата кости помогает в спорных случаях^[7].

Магнитно-резонансная томография головного мозга полезна для оценки гидроцефалии, сосудистых аномалий и поражения черепных нервов; компьютерная томография — для оценки компрессии черепных нервов^[5].

В зависимости от осложнений может потребоваться консультация и наблюдение эндокринолога, офтальмолога, стоматолога, неврология, отоларинголога и других узких специалистов^[5].

Болезни, от которых нужно отличать остеопетроз:

• хронический остеомиелит;
• краниометафизарная дисплазия;
• диафизарная дисплазия;
• гипопаратиреоз;
• мелореостоз;
• метастазы в костях;
• миелопролиферативные заболевания;
• остеосаркома;
• болезнь Педжета;
• интоксикация свинцом;
• псевдогипопаратиреоз^[6].

Могут развиваться:

• эндокринологические осложнения (остеопетрорахит, гипокальциемия и др.);
• офтальмологические осложнения (отёк диска зрительного нерва, птоз верхнего века, косоглазие, паралич экстраокулярных мышц, атрофия зрительного нерва и др.);
• стоматологические осложнения (задержка прорезывания, агенезия и аномалии строения зубов, дефекты периодонтальных связок, одонтома, гипоплазия эмали, кариес зубов, остеомиелит челюсти и др.);
• неврологические осложнения (компрессионные нейропатии черепных нервов, краниосиностоз, аномалия Арнольда — Киари I, задержка или регресс психомоторного развития, кальцификации базальных ганглиев и таламусов, энцефалоцеле и др.);
• оториноларингологические осложнения (кондуктивная тугоухость, рецидивирующий средний отит, атрезия хоан, риносинусит, обструктивное апноэ сна и др.);
• гематологические осложнения (тромбоцитопения, анемия, лейкопения и др.);
• нефрологические осложнения (нефрокальциноз, нефролитиаз и др.)^[5].

В зависимости от мутации используют препараты кальция, эргокальциферол или холекальциферол, глюкокортикоиды, переливание эритроцитарной массы, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток^[5]. Трансплантация подходит больным с мутациями генов TCIRG1, TNFRSF11A, SNX10, CAII, IKBKG, FERMT3, CalDAG-GEF1. При мутациях RANKL и OSTM1 лечение симптоматическое^[3].

Нелеченые больные аутосомно-рецессивным остеопетрозом умирают на первом десятилетии жизни из-за тяжёлой анемии, кровотечений или инфекций. У больных аутосомно-доминантным остеопетрозом прогноз для жизни благоприятный^[6].

Больных наблюдают педиатр или терапевт каждые 3-12 месяцев для мониторинга минерального обмена и осложнений, узкие специалисты — при развитии осложнений^[5].

Генетическое консультирование при планировании беременности^[7].