Остеопетроз

В 1904 году немецкий хирург Генрих Эрнст Альберс — Шёнберг впервые описал рентгенологические признаки заболевания, которое он назвал «мраморной болезнью костей» — генерализованное повышение плотности костной ткани, расширение кортикального слоя, отсутствие трабекулярной структуры и костномозгового канала, а также поперечные остеосклеротические кольца. В последующие десятилетия накапливались клинические и патоморфологические описания заболевания, выделялись его злокачественная (аутосомно-рецессивная) и доброкачественная (аутосомно-доминантная) формы, уточнялись рентгенологические критерии: позднее остеопетрозы были окончательно определены как группа состояний, характеризующихся сочетанием остеосклероза и нарушений костного моделирования. Ключевой прорыв в понимании патогенеза произошёл на рубеже XX—XXI веков с открытием генетических основ различных типов остеопетроза, что позволило объяснить гетерогенность заболевания и связать его с дефектами остеокластной резорбции кости^[3].

По типу наследования выделяют следующие формы остеопетроза^[1][2]:

• аутосомно-доминантный:
  • болезнь Альберса — Шёнберга (ген CLCN7);
  • остеопойкилоз (ген LEMD3);
  • мелореостоз с остеопойкилозом (ген LEMD3);
  • остеомезопикноз (ген неизвестен);
  • остеосклероз типа Станеску (ген неизвестен).

• аутосомно-рецессивный:
  • остеопетроз, тяжёлые неонатальные или младенческие формы (гены TCIRG1, CLCN7, OSTM1, TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A, SNX10, PLEKHM1);
  • остеопетроз с ацидозом почечных канальцев (ген CAII);
  • синдром дефицита адгезии лейкоцитов и остеопетроз (гены FERMT3, CalDAG-GEF1);
  • пикнодизостоз (ген CTSK);
  • дизостеосклероз (гены SLC29A3, TNFRSF11A);
  • COMMAD-синдром (ген MITF);
  • пойкилодермия и нейтропения (ген C16orf57);
  • генерализованный остеопетроз с тяжёлой мальформацией головного мозга (ген CSF1R);
  • тяжёлый комбинированный иммунодефицит (гены RAG1, RAG2, TRAF6);
  • остеосклеротическая метафизарная дисплазия (ген LRRK1);
  • остеопетроз, вызванный мутацией гена RELA;
  • промежуточный аутосомный (гены PLEKHM1, SNX10).

• X-сцепленный:
  • остеопетроз с эктодермальной дисплазией и иммунным дефектом (ген IKBKG);
  • врождённая полосатая остеопатия с краниальным стенозом (ген WTX).

Также выделяют богатую и бедную остеокластами форму^[1].

Развитие остеопетроза обусловлено мутациями более чем в 20 генах (TCIRG1, CLCN7, OSTM1, PLEKHM1, SNX10, TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK), IKBKG (NEMO), RAG1, RAG2, TRAF6, FERMT3, LRRK1, MITF, C16orf57, CSF1R, CAII, SLC29A3, CalDAG-GEF1, CTSK, WTX, LEMD3, RELA), которые ответственны за развитие соответствующих клинических форм остеопетроза. Для заболевания характерны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования^[1][2].

Молекулярный патогенез заболевания обусловлен мутациями в генах, кодирующих белки, участвующие в различных этапах работы остеокластов: кислотной резорбтивной лакуны (вакуолярная Н⁺-АТФаза, хлоридный канал 7, карбоангидраза II), внутриклеточного транспорта и транспортировки белков, перестройки цитоскелета для формирования гофрированной каёмки, а также сигнальной трансдукции через RANK/RANKL-путь и фактор NF-κB. В зависимости от локализации мутации различают остеокласт-богатые формы, когда остеокласты присутствуют, но не способны резорбировать кость из-за дефекта закисления или нарушения структуры мембраны, и остеокласт-бедные формы, при которых нарушена дифференцировка предшественников в зрелые многоядерные остеокласты. Ключевым звеном патогенеза является невозможность остеокластов растворять гидроксиапатит и разрушать костный матрикс. В результате не происходит физиологического ремоделирования кости: первичная губчатая кость сохраняется, костномозговое пространство не формируется или значительно сужается, что ведёт к панцитопении, а избыточная, но структурно неполноценная костная ткань становится хрупкой, склерозированной и вызывает компрессию нервных стволов и сосудов. Дополнительно могут страдать другие системы — например, при нарушении функции карбоангидразы II развивается почечный тубулярный ацидоз, а при дефиците RANKL или RANK — сопутствующие иммунные дефекты^[1][2].

Распространённость в мире от 1 случая на 100 000 до 1 случая на 500 000 человек, в Соединённых Штатах Америки 1 на 250 000 населения (оценочная заболеваемость среди взрослых 1 на 20 000 человек), в эндемических очагах Коста-Рики — 3—4 случая на 100 000 новорождённых. Распространённость в России соответствует общемировой, кроме эндемического очага аутосомно-рецессивного остеопетроза в Чувашии с распространённостью 1 на 3879 человек. Мужчины и женщины одинаково часто страдают остеопетрозами, не сцепленными с полом. Х-сцепленный остеопетроз в основном он поражает мужчин^[4][5].

Болезни, от которых нужно отличать остеопетроз:

• хронический остеомиелит;
• краниометафизарная дисплазия;
• диафизарная дисплазия;
• гипопаратиреоз;
• мелореостоз;
• метастазы в костях;
• миелопролиферативные заболевания;
• остеосаркома;
• болезнь Педжета;
• интоксикация свинцом;
• псевдогипопаратиреоз^[6][5].

Могут развиваться:

• эндокринологические осложнения (остеопетрорахит, гипокальциемия и другие);
• офтальмологические осложнения (отёк диска зрительного нерва, птоз верхнего века, косоглазие, паралич экстраокулярных мышц, атрофия зрительного нерва и др.);
• стоматологические осложнения (задержка прорезывания, агенезия и аномалии строения зубов, дефекты периодонтальных связок, одонтома, гипоплазия эмали, кариес зубов, остеомиелит челюсти и др.);
• неврологические осложнения (компрессионные нейропатии черепных нервов, краниосиностоз, аномалия Арнольда — Киари I, задержка или регресс психомоторного развития, кальцификации базальных ганглиев и таламусов, энцефалоцеле и др.);
• оториноларингологические осложнения (кондуктивная тугоухость, рецидивирующий средний отит, атрезия хоан, риносинусит, обструктивное апноэ сна и др.);
• гематологические осложнения (тромбоцитопения, анемия, лейкопения и др.);
• нефрологические осложнения (нефрокальциноз, нефролитиаз и др.)^[7].

В зависимости от мутации применяют препараты кальция, эргокальциферол или холекальциферол, глюкокортикоиды, переливание эритроцитарной массы, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также интерферон гамма-1b — как самостоятельную терапию у пациентов, которым ТГСК не показана, либо в качестве «мостовой» терапии до трансплантации. ТГСК показана больным с мутациями в генах TCIRG1, TNFRSF11A, SNX10, CAII, IKBKG, FERMT3, CalDAG-GEF1. При мутациях в генах TNFSF11 (RANKL) и OSTM1 трансплантация неэффективна, лечение симптоматическое^[7][8]

При отсутствии лечения больные аутосомно-рецессивным остеопетрозом умирают в течение первого десятилетия жизни от тяжёлой анемии, кровотечений или инфекций. У больных аутосомно-доминантным остеопетрозом прогноз для жизни благоприятный^[6].

Больных наблюдают педиатр или терапевт каждые 3—12 месяцев для мониторинга минерального обмена и осложнений; профильные специалисты подключаются при развитии осложнений^[7].

Медико-генетическое консультирование при планировании беременности, особенно в семьях с отягощённым анамнезом и в популяциях с эффектом основателя (Чувашия, Коста-Рика). При установленной семейной мутации возможна пренатальная диагностика^[5][1].