Врождённый дефицит фактора X

Первые предположения о существовании фактора свёртывания крови X были выдвинуты в 1954 году французским исследователем Дукертом при изучении плазмы пациентов, получавших антикоагулянты — производные кумарина. В 1950-х годах две независимые группы учёных описали случаи, связанные с дефицитом ранее неизвестного фактора свёртывания крови. В 1956 году британский учёный Телфер сообщил об удлинённом протромбиновом времени, снижении генерации тромбопластина и склонности к кровотечениям у 22-летней пациентки Одри Прауэр. Поскольку дефицит фактора VII был исключён, он предположил наличие у пациентки нового нарушения гемостаза, связанного с дефицитом ещё не идентифицированного фактора. Спустя год Хьюги и его коллеги описали аналогичную картину у 36-летнего пациента из США по фамилии Стюарт. При смешивании плазмы обоих больных, а также плазмы ещё одного пациента из Швейцарии, удалось выявить общий дефект свёртывания. В дальнейшем открытый фактор получил название «фактор Стюарта — Прауэр»^[2].

Классификация по степени тяжести^[1]:

• лёгкая — активность фактора свёртывания X > 40 %;
• средняя — активность фактора свёртывания X — 10—40 %;
• тяжёлая — активность фактора свёртывания X < 10 %

Врождённый дефицит фактора свёртывания крови X — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене F10, расположенном на длинном плече 13-й хромосомы (13q34)^[3][4]. Ген F10 занимает около 25 тысяч пар нуклеотидов геномной ДНК и состоит из 8 экзонов. Он кодирует мРНК длиной 1467 нуклеотидов, по которой синтезируется витамин K-зависимая сериновая протеаза — фактор свёртывания крови X, который синтезируется в печени. Синтезированный в печени фактор X секретируется в кровоток в виде одноцепочечного неактивного зимогена. После активации он подвергается ограниченному протеолизу с образованием активированного фактора Xa, состоящего из тяжёлой и лёгкой цепей, соединённых дисульфидной связью^[4][2].

Мутации гена F10 могут приводить к снижению синтеза фактора свёртывания крови X (тип I) или к продукции нефункционального белка (тип II). На сегодняшний день описано более 30 различных мутаций, включая миссенс-мутации, делеции и сплайсинговые варианты, часть из которых являются вновь возникшими^[2][5].

Тяжесть клинических проявлений зависит от активности фактора свёртывания крови X в плазме: при активности ниже 10—40 % могут возникать спонтанные или спровоцированные кровотечения, тогда как при более высоких значениях течение бессимптомное^[2].

Фактор свёртывания крови X занимает центральное место в коагуляционном каскаде, объединяя внутренний и внешний пути свёртывания крови. Он активируется либо комплексом тканевого фактора и фактора VIIa (внешний путь), либо комплексом внутренней теназы, включающим факторы IXa, VIIIa и ионы кальция (внутренний путь)^[3][6].

Активированный фактор X (Xa) в комплексе с активированным фактором V (Va), ионами кальция и фосфолипидами формирует протромбиназный комплекс, который катализирует превращение протромбина в тромбин — ключевой фермент гемостаза. Тромбин, в свою очередь, активирует фибриноген в фибрин, обеспечивая формирование стабильного тромба^[3][2].

При дефиците фактора X нарушается образование протромбиназного комплекса и, как следствие, образование тромбина, что приводит к снижению эффективности гемостаза и увеличению риска кровотечений. Период полувыведения фактора X составляет 30—50 часов. Достаточный гемостатический уровень: кровотечения не наблюдаются у лиц с активностью FХ>40 %^[1][5].

Распространённость наследственного дефицита фактора свёртывания крови X составляет примерно 1:1 000 000 населения^[1]. Заболевание выявляется у представителей обоих полов с одинаковой частотой^[2].

Чаще болеют люди в регионах с высокой частотой близкородственных браков, например, в Иране^[2].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Здоровые родители больного ребёнка являются гетерозиготными носителями мутированного аллеля и, как правило, не имеют клинических проявлений. У них может наблюдаться снижение активности фактора X до 40-60 % от нормы без выраженной симптоматики. Вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %, вероятность носительства — 50 %^[2].

Врождённый дефицит фактора X характеризуется широким спектром клинических проявлений — от бессимптомного течения до тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений. Тяжесть симптомов, как правило, коррелирует с активностью фактора X в плазме, однако данная зависимость не является абсолютной. У большинства пациентов с активностью фактора X ≤ 1 % регистрируются тяжёлые геморрагические осложнения, включая внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из пупочного остатка, гемартрозы и желудочно-кишечные кровотечения^[3][5][7]. В ряде случаев тяжёлые клинические проявления наблюдаются и при активности фактора X свыше 10-20 %, что указывает на гетерогенность клинического фенотипа и возможное влияние других модифицирующих факторов^[1][5].

Наиболее тяжёлые формы заболевания могут проявляться сразу после рождения или в первые недели жизни. У новорождённых часто отмечаются кровотечения из пуповинного остатка, внутричерепные и желудочно-кишечные кровоизлияния, а также гемартрозы и массивные гематомы мягких тканей^[3][5].

В более старшем возрасте наиболее характерными проявлениями являются спонтанные кровотечения из слизистых оболочек (носовые кровотечения, кровоточивость дёсен), склонность к образованию гематом и экхимозов, а также усиленное кровотечение после травм, хирургических вмешательств или стоматологических процедур. У женщин нередко отмечаются меноррагии, овуляторные и послеродовые кровотечения, а также повышенный риск спонтанных выкидышей в I триместре беременности^[2][7].

Гематомы мягких тканей и внутренняя мышечная гематома могут вызывать болевой синдром и компрессию нервно-сосудистых структур. Суставные кровоизлияния сопровождаются отёком, болью и ограничением подвижности, при хроническом течении возможна деформация сустава и снижение его функции. Кровоизлияния в центральную нервную систему, включая внутричерепные и спинальные гематомы, являются наиболее опасными и могут приводить к стойкой неврологической симптоматике или летальному исходу^[2][6][7].

Гематурия (кровь в моче) и желудочно-кишечные кровотечения (в том числе меленa) также могут встречаться, особенно при тяжёлых формах. У новорождённых возможны кровотечения из пуповины или после обрезания^[6][7].

У гетерозиготных носителей дефицита фактора X заболевание, как правило, протекает бессимптомно, активность фактора составляет около 50 %, однако в некоторых случаях могут наблюдаться кровотечения при травмах или оперативных вмешательствах. При сборе анамнеза важно учитывать спонтанные кровотечения (например, носовые или десневые), экхимозы и гематомы, особенно в детском возрасте, а также следует уточнить наличие подобных проявлений у ближайших родственников^[1].

Полное отсутствие фактора X несовместимо с жизнью^[5].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, анамнеза, данных лабораторных исследований и, при необходимости, результатах инструментальной диагностики^[1][6].

• Дефицит фактора II;
• Дефицит фактора V;
• Дефицит фактора VII;
• Дефицит фактора VIII;
• Дефицит фактора IX;
• Дефицит фактора XI;;
• Дефицит фактора XIII
• Приобретённый дефицит фактора X^[3].

Основным методом лечения наследственного дефицита фактора свёртывания X является заместительная терапия, направленная на восполнение его концентрации в плазме крови. Для этого применяются следующие препараты:

• Концентрат фактора свёртывания крови X — высокоочищенный препарат, изготовленный из плазмы человека. Одобрен для лечения эпизодов кровотечения и профилактики у пациентов, включая тех, кому предстоит хирургическое вмешательство. Повышает активность фактора свёртывания X в плазме, восстанавливая гемостаз. Является предпочтительным средством терапии, однако доступен только в США и странах Европейского союза^[2][6].
• Концентраты протромбинового комплекса, содержащие факторы II, VII, IX и X в комбинации либо факторы II, IX и X в комбинации. Используются для лечения и профилактики кровотечений, в том числе при хирургических вмешательствах. Они используются при невозможности применения концентрата фактора свёртывания крови X . Концентраты протромбинового комплекса следует применять с осторожностью из-за риска тромботических осложнений^[1][6].
• Свежезамороженная плазма — применяется как альтернатива при отсутствии других препаратов. Содержит все факторы свёртывания, но несёт риск инфекционных и аллергических осложнений. Использование свежезамороженной плазмы предпочтительно ограничивать экстренными случаями^[1][6].
• Антифибринолитические препараты (например, транексамовая кислота) — применяются при лёгких кровотечениях или в случае малых хирургических вмешательств^[1]. Эффективны также при меноррагиях^[7].
• У женщин с выраженными менструальными кровотечениями могут применяться гормональные контрацептивы, способствующие снижению объёма менструаций^[7].
• Фибриновый клей — применяется местно при незначительных кровотечениях, особенно в стоматологии или хирургии. Изготавливается из донорской плазмы и укрепляет тромб, усиливая гемостаз^[6].

Единственным методом, позволяющим полностью устранить дефицит фактора свёртывания крови X, является трансплантация печени. Однако данный подход не используется в повседневной клинической практике; в литературе описаны лишь отдельные случаи его применения^[2].

Перспективными направлениями лечения являются современные биотехнологические подходы: препараты на основе малых интерферирующих РНК, снижающие активность антитромбина (например, фитусиран), а также моноклональные антитела к ингибитору пути тканевого фактора (TFPI), способные усиливать образование тромбина^[8]. Кроме того, в качестве потенциального метода лечения рассматривается генная терапия, направленная на коррекцию генетического дефекта, а также технологии редактирования генома. Однако все эти подходы при наследственном дефиците фактора X пока находятся на стадии исследований и не входят в стандартную клиническую практику^[9].

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении^[3].

Рекомендуется осмотр пациентов врачом-гематологом, врачом-травматологом-ортопедом и врачом-стоматологом не менее двух раз в год. При наличии специализированного центра гемостаза целесообразна ежегодная диспансеризация^[1].

Диспансерное наблюдение включает^[1]:

• мониторинг состояния пациента:
  • оценка наличия побочных эффектов заместительной терапии (ингибиторы к факторам свёртывания крови, непереносимость препаратов, вирусная контаминация);
  • оценка психосоциального статуса;
  • контроль периферической венозной системы;
• лечение осложнений:
  • коррекция дефицита железа, ингибиторов;
• выявление и лечение сопутствующих заболеваний:
  • заболевания зубов, полости рта;
  • заболевания ЖКТ, ЛОР-органов;
  • заболевания сердечно-сосудистой системы.

У пациентов, получающих заместительную терапию, рекомендуется регулярный контроль активности фактора X, позволяющий оценить эффективность лечения, корректировать дозы препаратов и поддерживать целевой уровень фактора в зависимости от клинической ситуации (профилактика, лечение кровотечения, хирургические вмешательства)^[1].

Профилактическая терапия при наследственном дефиците фактора X направлена на предотвращение спонтанных и рецидивирующих кровотечений. Решение о её назначении принимается индивидуально с учётом клинического фенотипа, частоты и тяжести геморрагических эпизодов, а также риска кровотечений при хирургических и других инвазивных вмешательствах. Длительная профилактика рекомендуется пациентам с тяжёлым течением заболевания, повторными кровотечениями, а также детям с тяжёлым дефицитом фактора X для предотвращения жизнеугрожающих кровоизлияний^[9][10].

Для профилактики предпочтительно используют концентрат фактора X; при его недоступности могут применяться концентраты протромбинового комплекса с осторожностью из-за риска тромботических осложнений. Антифибринолитические препараты (например, транексамовая кислота) могут использоваться в качестве дополнения при стоматологических вмешательствах и кровотечениях из слизистых оболочек^[9].

Профилактика может быть краткосрочной (перед хирургическими, стоматологическими и другими инвазивными вмешательствами) или длительной. У пациентов, получающих заместительную терапию, рекомендуется регулярный контроль активности фактора X для оценки эффективности лечения и коррекции режима дозирования. Целевые уровни активности фактора X и схема профилактики определяются индивидуально в зависимости от клинической ситуации и риска кровотечения^[9][10].