Врождённый дефицит фактора X

Первые предположения о существовании фактора свёртывания крови X были выдвинуты в 1954 году французским исследователем Дукертом при изучении плазмы пациентов, получавших антикоагулянты — производные кумарина. В 1950-х годах две независимые группы учёных описали случаи, связанные с дефицитом ранее неизвестного фактора свёртывания крови. В 1956 году британский учёный Телфер сообщил об удлинённом протромбиновом времени, снижении генерации тромбопластина и склонности к кровотечениям у 22-летней пациентки Одри Прауэр. Поскольку дефицит фактора VII был исключён, он предположил наличие у пациентки нового нарушения гемостаза, связанного с дефицитом ещё не идентифицированного фактора. Спустя год Хьюги и его коллеги описали аналогичную картину у 36-летнего пациента из США по фамилии Стюарт. При смешивании плазмы обоих больных, а также плазмы ещё одного пациента из Швейцарии, удалось выявить общий дефект свёртывания. В дальнейшем открытый фактор получил название «фактор Стюарта — Прауэр»^[2].

Классификация по степени тяжести^[1]:

• лёгкая — активность фактора свёртывания X > 40 %;
• средняя — активность фактора свёртывания X — 10—40 %;
• тяжёлая — активность фактора свёртывания X < 10 %

Врождённый дефицит фактора свёртывания крови X — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене F10, расположенном на длинном плече 13-й хромосомы (13q34)^[3][4]. Ген F10 состоит из 1467 нуклеотидных остатков и 8 экзонов и кодирует витамин K-зависимую сериновую протеазу — фактор свёртывания крови X, который синтезируется в печени и циркулирует в крови в виде двуцепочечной молекулы^[4][2].

Мутации гена F10 могут приводить к снижению синтеза фактора свёртывания крови X (тип I) или к продукции нефункционального белка (тип II). На сегодняшний день описано более 30 различных мутаций, включая миссенс-мутации, делеции и сплайсинговые варианты, часть из которых являются вновь возникшими^[2][5].

Тяжесть клинических проявлений зависит от активности фактора свёртывания крови X в плазме: при активности ниже 10—40 % могут возникать спонтанные или спровоцированные кровотечения, тогда как при более высоких значениях течение бессимптомное^[2].

Фактор свёртывания крови X занимает центральное место в коагуляционном каскаде, объединяя внутренний и внешний пути свёртывания крови. Он активируется либо комплексом тканевого фактора и фактора VIIa (внешний путь), либо комплексом факторов IXa и VIIIa (внутренний путь)^[3][6].

Активированный фактор X (Xa) в комплексе с активированным фактором V (Va), ионами кальция и фосфолипидами формирует протромбиназный комплекс, который катализирует превращение протромбина в тромбин — ключевой фермент гемостаза. Тромбин, в свою очередь, активирует фибриноген в фибрин, обеспечивая формирование стабильного тромба^[3][2].

При дефиците фактора X нарушается образование протромбиназного комплекса и, как следствие, образование тромбина, что приводит к снижению эффективности гемостаза и увеличению риска кровотечений. Период полужизни фактора X составляет 30-50 часов. Достаточный гемостатический уровень: кровотечения не наблюдаются у лиц с активностью FХ>40 %^[1][5].

Распространённость наследственного дефицита фактора свёртывания крови X составляет примерно 1:1 000 000 населения^[1]. Заболевание выявляется у представителей обоих полов с одинаковой частотой^[2].

Чаще болеют люди в регионах с высокой частотой близкородственных браков, например, в Иране^[2].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Здоровые родители больного ребёнка являются гетерозиготными носителями мутированного аллеля и, как правило, не имеют клинических проявлений. У них может наблюдаться снижение активности фактора X до 40-60 % от нормы без выраженной симптоматики.. Вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %, вероятность носительства — 50 %^[2].

Врождённый дефицит фактора X характеризуется широким спектром клинических проявлений — от бессимптомного течения до тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений. Тяжесть симптомов, как правило, коррелирует с активностью фактора X в плазме, однако данная зависимость не является абсолютной. У большинства пациентов с активностью фактора X ≤ 1 % регистрируются тяжёлые геморрагические осложнения, включая внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из пупочного остатка, гемартрозы и желудочно-кишечные кровотечения^[3][5][7]. В ряде случаев тяжёлые клинические проявления наблюдаются и при активности фактора X свыше 10-20 %, что указывает на гетерогенность клинического фенотипа и возможное влияние других модифицирующих факторов^[1][5].

Наиболее тяжёлые формы заболевания могут проявляться сразу после рождения или в первые недели жизни. У новорождённых часто отмечаются кровотечения из пуповинного остатка, внутричерепные и желудочно-кишечные кровоизлияния, а также гемартрозы и массивные гематомы мягких тканей^[3][5].

В более старшем возрасте наиболее характерными проявлениями являются спонтанные кровотечения из слизистых оболочек (носовые кровотечения, кровоточивость дёсен), склонность к образованию гематом и экхимозов, а также усиленное кровотечение после травм, хирургических вмешательств или стоматологических процедур. У женщин нередко отмечаются меноррагии, овуляторные и послеродовые кровотечения, а также повышенный риск спонтанных выкидышей в I триместре беременности^[2][7].

Гематомы мягких тканей и внутренняя мышечная гематома могут вызывать болевой синдром и компрессию нервно-сосудистых структур. Суставные кровоизлияния сопровождаются отёком, болью и ограничением подвижности, при хроническом течении возможна деформация сустава и снижение его функции. Кровоизлияния в центральную нервную систему, включая внутричерепные и спинальные гематомы, являются наиболее опасными и могут приводить к стойкой неврологической симптоматике или летальному исходу^[2][6][7].

Гематурия (кровь в моче) и желудочно-кишечные кровотечения (в том числе меленa) также могут встречаться, особенно при тяжёлых формах. У новорождённых возможны кровотечения из пуповины или после обрезания^[6][7].

У гетерозиготных носителей дефицита фактора X заболевание, как правило, протекает бессимптомно, активность фактора составляет около 50 %, однако в некоторых случаях могут наблюдаться кровотечения при травмах или оперативных вмешательствах. При сборе анамнеза важно учитывать спонтанные кровотечения (например, носовые или десневые), экхимозы и гематомы, особенно в детском возрасте, а также следует уточнить наличие подобных проявлений у ближайших родственников^[1].

Полное отсутствие фактора X несовместимо с жизнью^[5].

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины, анамнеза, данных лабораторных исследований и, при необходимости, результатах инструментальной диагностики^[1][6].

• Клинический анализ крови — проводится для уточнения общего состояния пациента, тяжести геморрагических осложнений и состояния свёртывающей системы^[1].
• Коагулограмма — удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, нормальные показатели тромбинового времени и концентрации фибриногена^[1].
• Определение концентрации фактора свёртывания X в сыворотке крови^[1].
• Молекулярно-генетическое исследование гена F10 — для подтверждения врождённой коагулопатии^[1].

Инструментальная диагностика проводится для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями с возможным наличием геморрагического синдрома и по показаниям может включать^[1]:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов,
• УЗИ органов брюшной полости,
• УЗИ мочевыводящих путей,
• УЗИ органов малого таза,
• УЗИ забрюшинного пространства,
• магнитно-резонансная томография суставов, мягких тканей,
• магнитно-резонансная томография головного мозга,
• рентгенография суставов,
• компьютерная томография органов грудной клетки,
• компьютерная томография головного мозга,
• эндоскопическая риноскопия,
• эзофагогастродуоденоскопия,
• ректороманоскопия,
• кольпоскопия,
• гистероскопия,
• колоноскопия.

• Дефицит фактора II
• Дефицит фактора V
• Дефицит фактора VII
• Дефицит фактора VIII
• Дефицит фактора IX
• Дефицит фактора XI
• Дефицит фактора XIII
• Приобретённый дефицит фактора X^[3]

Основным методом лечения наследственного дефицита фактора свёртывания X является заместительная терапия, направленная на восполнение его концентрации в плазме крови. Для этого применяются следующие препараты:

• Концентрат фактора свёртывания крови X — высокоочищенный препарат, изготовленный из плазмы человека. Одобрен для лечения эпизодов кровотечения и профилактики у пациентов, включая тех, кому предстоит хирургическое вмешательство. Повышает активность фактора свёртывания X в плазме, восстанавливая гемостаз. Является предпочтительным средством терапии, однако доступен только в США и странах Европейского союза^[2][6].
• Концентраты протромбинового комплекса, содержащие факторы II, VII, IX и X в комбинации либо факторы II, IX и X в комбинации. Используются для лечения и профилактики кровотечений, в том числе при хирургических вмешательствах. Они используются при невозможности применения концентрата фактора свёртывания крови X . Концентраты протромбинового комплекса следует применять с осторожностью из-за риска тромботических осложнений^[1][6].
• Свежезамороженная плазма — применяется как альтернатива при отсутствии других препаратов. Содержит все факторы свёртывания, но несёт риск инфекционных и аллергических осложнений. Использование свежезамороженной плазмы предпочтительно ограничивать экстренными случаями^[1][6].
• Антифибринолитические препараты (например, транексамовая кислота) — применяются при лёгких кровотечениях или в случае малых хирургических вмешательств^[1]. Эффективны также при меноррагиях^[7].
• У женщин с выраженными менструальными кровотечениями могут применяться гормональные контрацептивы, способствующие снижению объёма менструаций^[7].
• Фибриновый клей — применяется местно при незначительных кровотечениях, особенно в стоматологии или хирургии. Изготавливается из донорской плазмы и укрепляет тромб, усиливая гемостаз^[6].

Единственным методом, позволяющим полностью устранить дефицит фактора свёртывания крови X, является трансплантация печени. Однако данный подход не используется в повседневной клинической практике; в литературе описаны лишь отдельные случаи его применения^[2].

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении^[3].

Рекомендуется осмотр пациентов врачом-гематологом, врачом-травматологом-ортопедом и врачом-стоматологом не менее двух раз в год. При наличии специализированного центра гемостаза целесообразна ежегодная диспансеризация^[1].

Диспансерное наблюдение включает^[1]:

• мониторинг состояния пациента:
  • оценка наличия побочных эффектов заместительной терапии (ингибиторы к факторам свёртывания крови, непереносимость препаратов, вирусная контаминация);
  • оценка психосоциального статуса;
  • контроль периферической венозной системы;
• лечение осложнений:
  • коррекция дефицита железа, ингибиторов;
• выявление и лечение сопутствующих заболеваний:
  • заболевания зубов, полости рта;
  • заболевания ЖКТ, ЛОР-органов;
  • заболевания сердечно-сосудистой системы.

Профилактическая терапия при дефиците фактора X проводится для предотвращения геморрагического синдрома у пациентов с тяжёлым клиническим фенотипом, повторными кровотечениями или снижением активности фактора X ниже критического уровня (менее 2 %)^[1].

Используются концентраты протромбинового комплекса или концентрат фактора X^[1][6]. В отдельных случаях возможно использование антифибринолитических средств, например, транексамовой кислоты, особенно при малых хирургических вмешательствах^[1].

Профилактика может быть как краткосрочной (например, перед оперативным вмешательством), так и длительной — у пациентов с тяжёлым течением заболевания или высоким риском кровотечений^[1].