Тромбастения Гланцмана

В 1918 году швейцарский педиатр Эдуард Гланцман впервые описал особую форму пурпуры, характеризующуюся нормальным количеством и размером тромбоцитов при наличии нарушенной ретракции кровяного сгустка и удлинённого времени кровотечения. В 1962 году Каен и Кузен зафиксировали отсутствие агрегации тромбоцитов в ответ на различные факторы. В последующих исследованиях они установили корреляцию между нарушением агрегации тромбоцитов, снижением уровня фибриногена в тромбоцитах и умеренным уменьшением ретракции сгустка у пациентов с тромбастенией Гланцмана (ТГ). В 1974 году Нурден и Каен выявили дефицит одного из трёх основных гликопротеинов тромбоцитарной мембраны, который впоследствии был идентифицирован как гликопротеиновый комплекс IIb/IIIa (ГП IIb/IIIa)^[2].

ТГ — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в генах ITGA2B или ITGB3, расположенных на хромосоме 17q21. Описаны сотни мутаций этих генов, приводящих к ТГ. Генетические варианты определяют степень нарушения экспрессии и функции ГП IIb/IIIa^[3].

Приобретённая форма ТГ возникает при образовании аутоантител к рецептору фибриногена на тромбоцитах. Такие антитела могут появляться при гематологических заболеваниях или аутоиммунных процессах. Однако приобретённые формы встречаются редко, и термин ТГ преимущественно относится к наследственной форме заболевания^[3].

Распространённость ТГ оценивается как 1 случай на 1 000 000 человек в общей популяции. Однако в регионах с высокой частотой близкородственных браков, таких как Пакистан и канадские провинции Ньюфаундленд и Лабрадор, этот показатель может достигать 1:200 000 и выше. Часть пациентов с лёгкими симптомами может оставаться без диагностики, поэтому реальная распространённость заболевания может быть выше зарегистрированной. Согласно исследованиям, женщины страдают этим заболеванием несколько чаще мужчин. Хотя ТГ чаще выявляется у детей и молодых взрослых, она может встречаться в любом возрасте^[1].

Гены ITGA2B и ITGB3 кодируют белки, относящиеся к семейству интегринов, которые формируют гетеродимерный комплекс — ГП IIb/IIIa. Этот мембранный рецептор локализуется на поверхности тромбоцитов и обладает способностью взаимодействовать с внеклеточными матриксными белками, включая фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и витронектин^[1].

В процессе активации тромбоцитов, при участии ионов кальция, происходит структурная перестройка молекулы ГП IIb/IIIa, в результате чего он приобретает способность специфически связываться с фибриногеном. Это связывание обеспечивает агрегацию соседних тромбоцитов через фибриногенные мостики, что составляет ключевой этап в образовании первичного тромбоцитарного сгустка^[1].

У пациентов с ТГ наблюдается нарушение данной физиологической цепи реакций. Вследствие дефектов в структуре или количестве ГП IIb/IIIa процесс тромбоцитарной агрегации становится неполноценным, что клинически проявляется геморрагическим синдромом различной степени выраженности^[1].

ТГ классифицируется в зависимости от количества рецепторов ГП IIb/IIIa:

• Тип 1 — содержание рецепторов составляет от 0 % до 5 % от нормы;
• Тип 2 — уровень рецепторов находится в диапазоне от 6 % до 25 % от нормального;
• Вариантный тип — количество рецепторов составляет от 50 % до 100 %, но их способность связывать фибриноген нарушена^[4].

Типичными клиническими проявлениями ТГ являются:

• петехии и пурпура;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• носовые кровотечения — представляют наиболее частую причину серьёзной кровопотери, особенно у детей. Риск тяжёлых носовых кровотечений снижается с возрастом по мере уменьшения хрупкости сосудистого сплетения перегородки носа;
• кровоточивость дёсен;
• меноррагии;
• кровотечения во время беременности встречаются редко, однако существует высокий риск послеродовых кровотечений;
• в отдельных случаях описаны гематурия и спонтанные гемартрозы, но обычно они не характерны для клинической картины заболевания^[2].

Лабораторная диагностика:

1. Общий анализ крови:
   • количество эритроцитов может быть снижено вследствие кровотечений и/или сопутствующего дефицита железа;
   • нормальное количество тромбоцитов;
2. Коагулограмма:
   • нормальное протромбиновое время;
   • нормальное активированное частичное тромбопластиновое время;
   • удлинённое время кровотечения.
3. Специфические тесты:
   • агрегометрия (золотой стандарт диагностики): сниженный (<10 %) или отсутствующий первичный агрегационный ответ на агонисты (аденозидифосфат, адреналин, коллаген);
   • проточная цитометрия: изменённая экспрессия ГП IIb/IIIa;
   • тест с моноклональными антителами: сниженное связывание анти-ГП IIb/IIIa антител.
4. Генетическое тестирование: выявляет мутации в генах ITGA2B или ITGB3^[5]

Диагностические критерии ТГ:

1. Клинические проявления:
   • Наличие геморрагического синдрома.
2. Лабораторные подтверждения:
   • Качественный дефект тромбоцитов, проявляющийся дефицитом комплекса ГП IIb/IIIa или дисфункцией ГП IIb/IIIa (при нормальном количестве).
3. Семейный анамнез:
   • Наличие геморрагического синдрома у кровных родственников пациента^[6]

У пациентов с кровоточивостью и подозрением на ТГ дифференциальный диагноз включает:

1. Приобретённые состояния:
   • тромбоцитопения;
   • приобретённые нарушения функции тромбоцитов.
2. Наследственные геморрагические синдромы:
   • синдром Германского-Пудлака;
   • болезнь фон Виллебранда;
   • синдром Бернара-Сулье.
3. Редкие тромбоцитопатии:
   • синдром «серых» тромбоцитов;
   • синдром Медина;
   • синдром Скотта^[3].

Современный стандарт лечения кровотечений у пациентов с ТГ предполагает ступенчатый подход:

• в первую очередь применяются местные гемостатические методы (механическая компрессия, фибриновые клеи, местные гемостатические препараты на основе тромбина) в сочетании с системной антифибринолитической терапией;
• при неэффективности этих мер переходят к трансфузии тромбоконцентратов, предпочтительно полученных от одного донора и подобранных на основании индивидуальной совместимости, что позволяет минимизировать риск аллоиммунизации и образования антител против ГП IIb/IIIa или HLA-антигенов;
• в случаях, когда HLA-совместимые тромбоциты недоступны, рекомендуется использовать лейкоредуцированные препараты, что снижает вероятность HLA-иммунизации;
• при упорных кровотечениях, рефрактерных к перечисленным методам, показано введение рекомбинантного фактора VIIa;
• для пациентов с тяжёлыми кровотечениями трансфузионную поддержку продолжают в течение 48 часов после клинической остановки кровотечения, а при хирургических вмешательствах — до полного заживления раны^[7].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была успешно выполнена у отдельных пациентов с тяжёлыми рецидивирующими кровотечениями. Терапия демонстрирует хорошие клинические результаты^[2].

Хотя ТГ может иметь тяжёлое течение, прогноз благоприятный при поддерживающей терапии. Большинство взрослых пациентов находятся в удовлетворительном состоянии, и их болезнь мало влияет на повседневную жизнь. Смерть от кровотечения у пациентов ТГ редка, если только она не связана с травмой или другим заболеванием^[8].