Синдром Апшоу — Шульмана

Одно из первых задокументированных наблюдений, соответствующих врождённой тромботической тромбоцитопенической пурпуре, было опубликовано в 1953 году Дейси и соавторами. В их работе описан случай 6-летней девочки, у которой с рождения отмечались эпизоды тяжёлой желтухи, тромбоцитопении и гемолитической анемии с шизоцитами. Девочка умерла от прогрессирующей почечной недостаточности, а два её старших брата также скончались в раннем возрасте от геморрагических осложнений. Авторы предположили наличие неизвестного наследственного заболевания крови^[4].

В 1960 году Ирвинг Шульман с коллегами опубликовал клиническое наблюдение 8-летней девочки с рецидивирующей тромбоцитопенией и микроангиопатическим гемолизом. Симптомы эффективно купировались введением свежезамороженной плазмы, что позволило предположить наличие врождённого дефицита неустановленного плазменного фактора^[4][6].

В 1978 году Джефферсон Апшоу представил наблюдение 29-летней женщины с рецидивирующей с 6-месячного возраста тромбоцитопенией и микроангиопатическим гемолизом, также эффективно лечившейся свежезамороженной плазмой. Он отметил сходство с ранее описанным случаем Шульманом и выдвинул гипотезу о наследственном дефиците плазменного фактора, влияющего на выживаемость тромбоцитов и эритроцитов^[4]. В дальнейшем эти случаи стали рассматриваться как проявления одного и того же заболевания, которое в 1979 году было названо синдромом Апшоу — Шульмана — врождённой формой тромботической тромбоцитопенической пурпуры^[4][7].

Существенный прогресс в понимании патогенеза заболевания был достигнут в 1982 году, когда Моак и соавторы обнаружили у пациентов с рецидивирующей тромботической тромбоцитопенической пурпуро наличие необычно крупных мультимеров фактора фон Виллебранда (ФВБ). В 1996 году Цай и Фурлан независимо друг от друга установили, что причиной заболевания является дефицит специфической металлопротеазы, расщепляющей эти мультимеры. Позднее данная протеаза была идентифицирована как ADAMTS13. В 2001 году Леви и соавторы локализовали ген ADAMTS13 на хромосоме 9q34 и доказали, что у пациентов с врождённой тромботической тромбоцитопенической пурпурой выявляются мутации в обеих аллелях этого гена^[2][4][8].

Врождённая тромботическая тромбоцитопеническая пурпура представляет собой моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее при наличии двуаллельных патогенных вариантов гена ADAMTS13, локализованного на 9-й хромосоме (9q34) и включающего 29 экзонов^[4]. Ген кодирует плазменную металлопротеазу ADAMTS13, которая расщепляет ультракрупные мультимеры фактора фон Виллебранда^[5]. Для развития клинических проявлений повреждены должны быть оба аллеля; носители одной мутации остаются здоровыми^[4].

Мутации встречаются как в гомозиготном, так и в компаунд-гетерозиготном состоянии. Они включают миссенс- и нонсенс-мутации, инсерции и делеции, аберрантный сплайсинг и структурные перестройки. Более 60 % выявленных дефектов — миссенс-мутации^[4], а всего описано более 260 патогенных вариантов. Мутации распределены по всем функциональным доменам ADAMTS13 и в основном нарушают секрецию или снижают протеазную активность белка^[9]. Остаточная активность ADAMTS13 у некоторых пациентов коррелирует с более поздним дебютом и менее тяжёлым фенотипом^[4][10]. Тяжесть и частота эпизодов зависят не только от генотипа, но и от провоцирующих факторов, например, инфекции, хирургические вмешательства, беременность, физиологические стрессы или чрезмерное употребление алкоголя^[4][11][12].

Фактор фон Виллебранда — крупный мультимерный белок плазмы, который синтезируется в клетках эндотелия (тельца Вайбеля — Паладе) и мегакариоцитах^[4]. Он играет ключевую роль в гемостазе, участвуя в адгезии и агрегации тромбоцитов, а также стабилизируя фактор VIII, защищая его от деградации. Фактор фон Виллебранда секретируется в виде ультракрупных мультимеров, которые в норме подвергаются протеолизу ферментом ADAMTS13. Этот протеолиз осуществляется в домене А2 фактора фон Виллебранда между остатками тирозина 1605 и метионина 1606, что приводит к распаду мультимеров на более мелкие фрагменты^[4][9].

При тяжёлом дефиците ADAMTS13 расщепление ультракрупных мультимеров фактора фон Виллебранда резко нарушено, что вызывает их накопление в плазме. Такие мультимеры связываются с тромбоцитами через домен А1 фактора фон Виллебранда и GpIb-рецептор на их мембране, что приводит к образованию тромбов, богатых фактором фон Виллебранда и тромбоцитами, в сосудах микроциркуляции. Результатом является ишемическое повреждение органов, микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения^[4].

Развитие острого эпизода синдрома Апшоу — Шульмана, как правило, требует дополнительного триггера. При таких состояниях фактор фон Виллебранда массово высвобождается из телец Вайбеля — Паладе и α-гранул, что повышает потребность в ADAMTS13, дефицит которого приводит к активации патологического тромбообразования^[4][13][14].

Синдром Апшоу — Шульмана относится к числу очень редких заболеваний. Его распространённость оценивается примерно в 1—2 случая на 1 миллион человек в год. Наследственная форма составляет менее 5 % от всех случаев тромботической тромбоцитопенической пурпуры^[4][5][6].

Согласно международному регистру, включающему данные большинства стран, описано около 150 семей с подтверждённой наследственной тромботической тромбоцитопенической пурпурой^[4].

Заболевание может манифестировать в любом возрасте — от неонатального периода до шестого десятка жизни. У 43—47 % пациентов болезнь проявляется в неонатальном периоде, у 32 % — в возрасте от 2 месяцев до 18 лет, и у 16 % — после 18 лет. У новорождённых и детей раннего возраста доля врождённой формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры может превышать долю приобретённой. У беременных на долю врождённой формы может приходиться до 25 % всех случаев^[6].

Среди пациентов, у которых болезнь диагностируется в детском возрасте, нет преобладания того или иного пола, в то время как среди пациентов, у которых болезнь впервые проявляется во взрослом возрасте, отмечается преобладание женщин, что связано с провоцирующим влиянием беременности. В популяциях, где наблюдаются близкородственные браки, заболевание может встречаться чаще^[4].

Механизм наследования заболевания — аутосомно-рецессивный^[6].

Классические проявления врождённой тромботической тромбоцитопенической пурпуры включают пентаду симптомов: лихорадку, микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению, неврологические расстройства и поражение почек. Однако у новорождённых заболевание может протекать атипично и не сопровождаться всеми перечисленными симптомами, что затрудняет диагностику и часто приводит к первоначальной постановке ошибочного диагноза^[15].

У младенцев заболевание может проявляться выраженной желтухой в первые часы жизни, нередко требующей обменного переливания крови. Также отмечаются повторяющиеся эпизоды снижения числа тромбоцитов и признаков гемолиза, состояние улучшается после трансфузии свежезамороженной плазмы^[15].

После рождения, в условиях турбулентного кровотока в открытом артериальном протоке, происходит избыточная агрегация тромбоцитов, что может привести к микрососудистому тромбозу и тяжёлой клинической манифестации заболевания. До момента физиологического закрытия артериального протока (в течение 1-2 суток после рождения) риск системного тромбоза сохраняется^[15].

Течение врождённой ТТП у детей может быть как острым, так и рецидивирующим. В периоды обострения появляются признаки анемии, тромбоцитопении, лихорадка и возможны неврологические симптомы — от головной боли и сонливости до судорог и потери сознания. При выраженном гемолизе возможны признаки острого поражения почек, включая снижение мочеотделения и ухудшение общего состояния^[6].

Неврологические осложнения в детском возрасте могут включать ишемические инсульты, парезы, судорожные припадки, а также стойкие или преходящие когнитивные расстройства: снижение внимания, памяти, депрессию, тревожность, головные боли с аурой, нарушения речи и зрения, судороги и нарушения сознания вплоть до комы. Такие симптомы могут сохраняться даже вне острых эпизодов, что указывает на хроническое микрососудистое поражение мозга^[14]. Другими неспецифическими симптомами являются общее недомогание, боль в животе, суставах и мышцах^[14].

У подростков и взрослых вТТП может проявляться классическими симптомами: кровоподтёками, петехиями, усталостью, нарушениями сознания, головной болью, болью в животе или мышцах. Симптоматика может изменяться — усиливаться, ослабевать, исчезать и вновь появляться в пределах одного эпизода. Тромбозы сердца и лёгких встречаются редко, но возможны^[14].

• Общий анализ крови — микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения (< 20х10^9/л), ретикулоцитоз^[5][6].
• Исследование мазка периферической крови — выявление шизоцитов^[4].
• Реакция Кумбса — отрицательный результат^[2][3].
• Биохимический анализ крови — непрямая гипербилирубинемия^[6], повышенная концентрация маркеров гемолиза (общий билирубин, лактатдегидрогеназа, свободный гемоглобин и гаптоглобин)^[2][3].
• Выраженный дефицит ADAMTS13, составляющий менее 5 % или <10 % от нормы является высокоспецифичным признаком для диагностики тромботической тромбоцитопенической пурпуры^[12]. Ингибирующих антител к ADAMTS13 нет^[6].
• Общий анализ мочи — тёмный цвет мочи (моча цвета пива)^[14].
• Молекулярно-генетическое исследование — обнаружения мутации гена ADAMTS13 с помощью полимеразной цепной реакции и секвенирования генов^[6].

• Ультразвуковое исследование — применяется для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями^[2][3].

Включает^[2][3][16]:

• ДВС-синдром,
• аутоиммунная гемолитическая анемия,
• синдром Эванса,
• гемолитико-уремический синдром,
• HELLP-синдром,
• преэклампсия,
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения,
• антифосфолипидный синдром,
• побочные эффекты от трансплантации гемопоэтических стволовых клеток,
• эклампсия,
• приобретённые формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Основной целью лечения синдрома Апшоу — Шульмана является восполнение дефицита металлопротеазы ADAMTS13, предотвращение эпизодов микрососудистого тромбоза и поддержание длительной ремиссии^[17].

Основным методом лечения является трансфузия свежезамороженной плазмы, которая содержит необходимое количество ADAMTS13 и позволяет устранить дефицит фермента. Наиболее интенсивная терапия проводится в острый период заболевания до стабилизации состояния, после чего осуществляется поддерживающее лечение с индивидуально подобранной частотой трансфузий. В случаях, когда существует риск волемической перегрузки, может применяться плазмообмен^[17][18]. В качестве альтернативы возможно использование криосупернатантной плазмы, которая характеризуется пониженным содержанием факторов свёртывания и мультимеров фактора фон Виллебранда, но сохраняет достаточную концентрацию ADAMTS13. Применение криосупернатантной плазмы может быть предпочтительно при высоком риске тромботических осложнений^[17].

Некоторые концентраты фактора VIII также содержат ADAMTS13 и могут использоваться в качестве источника фермента у отдельных пациентов^[17].

Перспективным направлением является применение рекомбинантного ADAMTS13 (rADAMTS13). В клинических исследованиях показана его безопасность и эффективность, а также способность восстанавливать активность фермента в плазме крови. Препарат проходит стадии клинических испытаний^[17].

Терапевтический плазмообмен может применяться в случаях невозможности использования больших объёмов донорской плазмы. Он способствует как восполнению ADAMTS13, так и удалению патологических мультимеров фактора фон Виллебранда, свободного гемоглобина и тромбина, способствующих тромбозу^[17].

Дополнительные меры включают^[17]:

• переливание эритроцитсодержащих компонентов при выраженном гемолизе и снижении уровня гемоглобина;
• строго ограниченное применение концентратов тромбоцитов — только при угрожающих жизни кровотечениях;
• дезагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) после стабилизации уровня тромбоцитов;
• профилактику венозных тромбозов с помощью низкомолекулярных гепаринов при длительной иммобилизации, после восстановления тромбоцитов до безопасного уровня.

Выбор терапии определяется тяжестью состояния, клиническими проявлениями и индивидуальной реакцией пациента на проводимое лечение^[17].

Без лечения синдром Апшоу — Шульмана характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом — смертность превышает 90 %. При адекватном лечении летальность снижается до 10-20 %, что делает прогноз относительно благоприятным при условии ранней диагностики и немедленного начала терапии^[5].

Профилактическая терапия показана при частых рецидивах или в ситуациях повышенного риска развития острого эпизода (например, во время беременности). Обычно плазму вводят каждые 2—3 недели для предотвращения обострений^[12].