Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) впервые была описана в 1934 году и первоначально названа геморрагической тромбоцитемией. В 1951 г. американский гематолог русского происхождения Уильям Дамешек выделил из группы хронических опухолей костного мозга заболевание, характеризующееся повышением в крови количества тромбоцитов, и назвал его «мегакариоцитарная лейкемия». В последующем опухоль получала названия «хронический мегакариоцитарный лейкоз», «геморрагическая тромбоцитемия»^[4][5].

ЭТ относится к группе миелопролиферативных заболеваний, ассоциированных с мутацией в гене янус-киназы 2 (JAK2), наряду с истинной полицитемией, первичным миелофиброзом и не классифицируемыми миелопролиферативными заболеваниями^[6].

Основной причиной ЭТ является гиперпродукция гемопоэтических клеток, обусловленная мутациями в генах JAK2, CALR или MPL. Мутации в этих генах называют «драйверными мутациями», поскольку они играют ключевую роль в развитии миелопролиферативного заболевания. Хотя 90 % взрослых пациентов имеют мутации JAK2, CALR или MPL, у детей нередко встречается тройной негативный статус по этим маркерам.

Распределение мутаций имеет возрастные особенности. Мутация V617F в гене JAK2 встречается примерно у половины пациентов с ЭТ. Этот ген отвечает за синтез белка Jak2, входящего в группу внутриклеточных ферментов — янус-тирозинкиназ. В клетках красного костного мозга Jak2 взаимодействует с рецепторами различных веществ, включая рецептор тромбопоэтина. Тромбопоэтин играет ключевую роль в делении и созревании мегакариоцитов — клеток-предшественников тромбоциты. В норме Jak2 активируется и запускает сигнальный каскад, стимулирующий рост и созревание клеток, только при связывании лигандов с соответствующими рецепторами. Однако мутация V617F вызывает конститутивную активацию Jak2, что приводит к непрерывной выработке тромбоцитов даже без стимуляции рецепторов тромбопоэтина.

Мутация CALR (кальретикулин; 19p13.2) обнаруживается у четверти пациентов с ЭТ. Этот ген расположен вблизи локусов, отвечающих за продукцию тромбоцитов. Кальретикулин является многофункциональным кальций-связывающим белком и чаще встречается у молодых пациентов, характеризуясь более высоким уровнем тромбоцитов, но меньшим риском тромбозов. Мутантный кальретикулин способен изменять структуру рецептора тромбопоэтина, что приводит к активации Jak2 и избыточному образованию тромбоцитов.

Мутация MPL (онкоген миелопролиферативного лейкоза; 1p34) встречается у 4-5 % пациентов с ЭТ и ассоциирована с лейкемической трансформацией^[5].

Клиническая картина

У пациентов с ЭТ клинические проявления могут варьироваться. При бессимптомном течении тромбоцитоз обычно становится случайной находкой в общем анализе крови. Среди наиболее частных симптомов выделяют бессонницу, мигрень, головные боли и головокружение. Также могут наблюдаться тромбозы различной локализации, включая тромбоз печёночных вен — один из характерных признаков заболевания. Другие возможные проявления включают транзиторные ишемические атаки, эритромелалгию и повышенную склонность к образованию синяков. Наиболее частый объективный признак при ЭТ — спленомегалия, которая, однако, выражена слабее, чем при других миелопролиферативных заболеваниях^[5].

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови: характерны тромбоцитоз, анизоцитоз тромбоцитов, спонтанная агрегация тромбоцитов, агрегация тромбоцитов с лейкоцитами.

Микроскопия мазка крови: характерны морфологические аномалии тромбоцитов в виде уменьшение количества α-гранул, аномалии псевдоподий, трубочек и открытой канальцевой системы. Сами тромбоциты гигантских размеров.

Молекулярно-генетический анализ: выявление мутаций в генах JAK2, CALR или MPL^[7].

Инструментальная диагностика

Цитологическое исследование биоптата костного мозга: обычно выявляется нормоклеточность с увеличением количества мегакариоцитов. Характерные особенности мегакариоцитов включают:

• крупные или гигантские размеры;
• выраженная гиперлобуляция ядер;
• распределение в виде «рыхлых» скоплений;
• плотные кластеры мегакариоцитов встречаются редко^[6].

Диагностические критерии ЭТ по Международной Консенсусной Классификации (для установления диагноза требуется наличие всех 4 больших критериев или 3 больших и 1 малого критерия):

• большие диагностические критерии:

1. Количество тромбоцитов ≥450×10⁹/л
2. Изменения в костном мозге:
   • пролиферация зрелых мегакариоцитов;
   • гиперсегментированные ядра;
   • расположение мегакариоцитов в виде рыхлых скоплений;
   • отсутствие фиброза или фиброз 1 степени (по шкале оценки).
3. Отсутствие критериев других миелопролиферативных заболеваний.
4. Наличие мутаций: JAK2, CALR или MPL

Малые диагностические критерии

• наличие другого клонального маркера
• отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза^[6].

Дифференциальная диагностика ЭТ включает:

1. Миелопролиферативные заболевания:
   • истинная полицитемия;
   • первичный миелофиброз;
   • хронический миелолейкоз.
2. Реактивные тромбоцитозы на фоне следующих состояний:
   • инфекционные заболевания;
   • воспалительные процессы;
   • тканевое повреждение (послеоперационные состояния, травмы);
   • гипоспленизм;
   • железодефицитная анемия;
   • онкологические заболевания;
   • гемолиз.
3. Наследственные формы:
   • семейная тромбоцитемия^[5]

Тромбозы развиваются у 20 % пациентов, тогда как геморрагические осложнения встречаются в 10 % случаев. Тромбозы при этом заболевании могут поражать различные сосудистые бассейны. При вовлечении церебральных сосудов развиваются транзиторные ишемические атаки или инсульты, при тромбозе коронарных артерий возникает острый коронарный синдром, а поражение печёночных вен приводит к развитию синдрома Бадда — Киари.

У детей с ЭТ как тромботические, так и геморрагические осложнения встречаются значительно реже. Что касается риска лейкозной трансформации, то у взрослых пациентов он составляет 2-3 % в течение первых 10 лет заболевания и достигает 5 % к 15 годам наблюдения, тогда как у детей подобная трансформация происходит крайне редко.

Отдельного внимания заслуживают осложнения беременности у пациенток с ЭТ. К ним относятся эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития плода и мертворождение. Эти осложнения связаны с нарушением микроциркуляции в плацентарном ложе и требуют особого подхода к ведению беременности у данной категории пациенток^[5].

Основной целью терапии ЭТ является профилактика тромботических и геморрагических осложнений, которые остаются главными причинами инвалидизации и смертности пациентов. Для определения тактики лечения используется стратификация риска по международной прогностической шкале IPSET, учитывающая возраст ≥60 лет, количество лейкоцитов ≥11×10⁹/л, сердечно-сосудистые факторы риска (артериальную гипертензию, сахарный диабет, курение), наличие мутации и предшествующие тромботические события. На основании этих данных пациентов разделяют на группы низкого и высокого риска^[5].

• Для группы низкого риска (молодые пациенты младше 60 лет без тромбозов в анамнезе) рекомендуется применение низких доз аспирина при отсутствии противопоказаний. Особую осторожность следует проявлять при уровне тромбоцитов выше 1000×10⁹/л из-за риска развития приобретённого синдрома фон Виллебранда. При выявлении лабораторных признаков этого синдрома или кровотечений аспирин противопоказан.

• Для группы высокого риска (возраст старше 60 лет и/или наличие тромбозов в анамнезе) показана комбинированная терапия, включающая низкие дозы аспирина и циторедуктивные препараты. Препаратом первой линии остаётся гидроксимочевина, эффективно снижающая количество тромбоцитов и лейкоцитов, что уменьшает риск тромбозов и замедляет развитие миелофиброза. Альтернативным средством является анагрелид, избирательно снижающий количество тромбоцитов за счёт угнетения мегакариоцитарной дифференцировки.

Особого внимания требует ведение беременных с ЭТ, у которых повышен риск потери плода в первом триместре и плацентарных осложнений. В этой группе рекомендовано применение низкомолекулярного гепарина в сочетании с низкими дозами аспирина (с отменой последнего при кровотечениях), а также циторедукция пегилированным интерфероном. Гидроксимочевина и анагрелид противопоказаны из-за тератогенного эффекта.

Для купирования эритромелалгии препаратом выбора остаётся аспирин. В педиатрической практике назначение аспирина требует особой осторожности из-за риска развития синдрома Рея^[5].

ЭТ характеризуется относительно благоприятным течением, со средней продолжительностью жизни пациентов около 18 лет. Особенно хорошие показатели наблюдаются у пациентов младше 60 лет, где зарегистрирована ожидаемая продолжительность жизни до 33 лет. По сравнению с истинной полицитемией, прогноз при ЭТ более благоприятный. Однако, несмотря на в целом благоприятное течение заболевания, продолжительность жизни таких пациентов остаётся ниже, чем в общей популяции, что связано с риском развития потенциально опасных тромботических осложнений, которые могут существенно ухудшать прогноз^[6].

Не разработана.