Гемофилия B

Впервые гемофилия как самостоятельное заболевание была описана американским врачом Дж. Отто в 1803 году. В 1893 году А. Райт продемонстрировал нарушение свёртывания крови при гемофилии на лабораторном уровне. Позднее А. Павловски установил неоднородность заболевания, показав существование различных форм гемофилии^[2].

В 1952 году независимо друг от друга исследователи А. Павловски, Р. Биггс и П. Агглер описали гемофилию B, связанную с дефицитом фактора IX. Заболевание получило название «болезнь Кристмаса» по фамилии одного из первых пациентов — Стивена Кристмаса. В 1962 году факторам свёртывания были присвоены современные обозначения: VIII фактор и IX фактор^[2].

Ежегодно 17 апреля отмечается Всемирный день гемофилии, проводимый при поддержке Всемирной федерации гемофилии и Всемирной организации здравоохранения^[2].

В исследовании, опубликованном в 2009 году, утверждается, что генетические маркеры гемофилии B были обнаружены в генном материале, полученном из костей расстрелянных членов царской семьи Романовых. Предположительно, аналогичным заболеванием страдали представители британской. королевской семьи^[4][5][6].

Классификация гемофилии B по степени тяжести^[3]:

• лёгкая форма — активность фактора IX > 5 %;
• средней тяжести — активность фактора IX 1—5 %;
• тяжёлая форма — активность фактора IX < 1 %.

В основе развития гемофилии B лежат наследственные мутации гена F9, кодирующего синтез фактора IX свёртывания крови^[7]. Ген F9 расположен на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27 и состоит из 8 экзонов^[2]. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, вследствие чего преимущественно поражает лиц мужского пола, тогда как женщины чаще являются носителями мутантного гена. Примерно у 70 % пациентов выявляется положительный семейный анамнез, однако в 30—35 % случаев заболевание обусловлено спорадическими мутациями^[3].

Причиной дефицита фактора IX могут быть различные генетические нарушения: миссенс-мутации, делеции, инсерции, дупликации, нонсенс-мутации и изменения промоторной области гена. Наиболее часто встречаются миссенс-мутации, приводящие к изменению структуры белка и снижению его коагуляционной активности. В ряде случаев содержание антигена фактора IX остаётся нормальным, однако его функциональная активность значительно снижена (CRM-положительная форма). Особым вариантом заболевания является лейденская форма гемофилии B, связанная с мутациями промоторной области F9, при которой после полового созревания возможно частичное повышение уровня фактора IX^[7][8].

Фактор IX синтезируется в гепатоцитах и относится к витамин-К-зависимым белкам системы гемостаза. Тяжесть клинических проявлений заболевания определяется степенью снижения активности фактора IX: при тяжёлой форме уровень фактора составляет менее 1 %, при среднетяжёлой — 1—5 %, при лёгкой — более 5 %. При выраженном дефиците фактора IX геморрагический синдром проявляется уже в раннем детском возрасте и характеризуется спонтанными и посттравматическими кровоизлияниями в суставы, мышцы и внутренние органы, а также длительными кровотечениями после травм и инвазивных вмешательств^[3][8].

В редких случаях возможно развитие приобретённой формы гемофилии B, связанной с образованием аутоантител (ингибиторов) к фактору IX. Подобные состояния могут возникать на фоне аутоиммунных заболеваний, инфекций, злокачественных новообразований и других иммунопатологических процессов^[7].

Ключевым звеном патогенеза гемофилии B является врождённый дефицит или снижение функциональной активности фактора IX — одного из основных компонентов внутреннего пути свёртывания крови. В норме фактор IX активируется фактором XIa и совместно с активированным фактором VIII, ионами кальция и фосфолипидами тромбоцитов образует теназный комплекс, обеспечивающий активацию фактора X и последующее образование тромбина. Тромбин превращает фибриноген в фибрин, формируя стабильный фибриновый сгусток^[8].

При недостаточности фактора IX нарушается формирование теназного комплекса и резко снижается эффективность внутреннего пути коагуляции. Вследствие недостаточной активации фактора X уменьшается образование тромбина и нарушается формирование полноценной фибриновой сетки. Несмотря на сохранность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и первичного образования тромбоцитарной пробки, вторичный гемостаз оказывается несостоятельным, что приводит к удлинению времени свёртывания крови и развитию повышенной кровоточивости^[8].

Основными проявлениями заболевания становятся длительные посттравматические кровотечения, гемартрозы, внутримышечные гематомы и кровоизлияния во внутренние органы. Повторные гемартрозы сопровождаются хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующим разрушением хрящевой и костной ткани, формированием гемофилической артропатии и ограничением подвижности суставов. Кровоизлияния в мышцы могут приводить к сдавлению сосудисто-нервных пучков и развитию тяжёлых осложнений^[8].

У части пациентов на фоне заместительной терапии препаратами фактора IX развивается иммунный ответ с образованием ингибиторных антител к вводимому фактору. Наличие ингибиторов существенно снижает эффективность терапии и повышает риск тяжёлых, рецидивирующих и жизнеугрожающих кровотечений^[7].

Гемофилия B относится к редким наследственным коагулопатиям и составляет около 14—20 % всех случаев гемофилии^[3][9]. Распространённость заболевания оценивается в среднем в 3,8—5,3 случая на 100 000 мужчин^[7][9].

Заболевание регистрируется во всех странах мира и не имеет значимых расовых или этнических различий. Однако в отдельных популяциях частота может возрастать при высокой распространённости кровнородственных браков^[9].

Гемофилия B наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, вследствие чего преимущественно болеют мужчины, тогда как женщины чаще являются носительницами патологического гена. У больного мужчины все дочери являются носительницами мутантного гена, а сыновья остаются здоровыми, поскольку получают Y-хромосому от отца. У женщины-носительницы вероятность рождения больного сына или дочери-носительницы составляет 50 %. Случаи заболевания у женщин встречаются крайне редко и могут быть связаны с гомозиготным наследованием мутантного гена, синдромом Шерешевского — Тёрнера или выраженной лионизацией Х-хромосомы^[2][9].

Клинические проявления гемофилии B характеризуются развитием геморрагического синдрома различной степени выраженности. Тяжесть клинической картины напрямую зависит от уровня активности фактора IX.

Для тяжёлой формы гемофилии B характерно раннее начало заболевания — обычно на первом году жизни, особенно после повышения двигательной активности ребёнка. У новорождённых возможны кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповины, кровоизлияния после внутримышечных инъекций, вакцинации, обрезания или травм полости рта. По мере роста ребёнка возникают спонтанные и посттравматические кровоизлияния в суставы, мышцы и мягкие ткани. Без профилактического лечения у пациентов с тяжёлой формой заболевания возможно развитие от двух до пяти эпизодов кровотечений в месяц^[7][8][9].

Наиболее характерным клиническим проявлением гемофилии B являются гемартрозы, составляющие до 70—90 % всех эпизодов кровотечений. Чаще поражаются крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые, реже — тазобедренные, плечевые и лучезапястные суставы. Острый гемартроз сопровождается болью, отёком, локальным повышением температуры кожи, ограничением подвижности сустава и вынужденным положением конечности^[7][9]. Рецидивирующие гемартрозы приводят к хроническому синовиту, разрушению суставного хряща, деформации суставов и развитию гемофилической артропатии с формированием контрактур и нарушением походки^[7][10].

Вторым по частоте проявлением являются внутримышечные гематомы и кровоизлияния в мягкие ткани, встречающиеся у 20—40 % пациентов^[3]. Наиболее часто поражаются крупные мышечные группы и сгибательные мышцы конечностей. Кровоизлияния могут сопровождаться выраженной болью, отёком, компрессией сосудисто-нервных пучков и развитием компартмент-синдрома. Повторные кровоизлияния способны приводить к формированию псевдоопухолей^[7][9].

У пациентов нередко наблюдаются кровотечения из слизистых оболочек: носовые, десневые, луночковые кровотечения после удаления зубов^[3], а также длительное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Возможны гематурия, желудочно-кишечные кровотечения, забрюшинные гематомы и кровоизлияния в область шеи и глотки, способные вызывать обструкцию дыхательных путей^[7][9].

При среднетяжёлой форме заболевания спонтанные кровотечения возникают реже и обычно связаны с незначительными травмами, стоматологическими манипуляциями или хирургическими вмешательствами. Для лёгкой формы гемофилии B характерно отсутствие спонтанных кровотечений; заболевание может длительно оставаться недиагностированным и впервые проявляться выраженным кровотечением после операции, удаления зуба или серьёзной травмы^[7].

При объективном обследовании у пациентов могут выявляться множественные экхимозы, подкожные гематомы, деформация суставов, ограничение объёма движений, гипотрофия мышц конечностей и нарушение походки. Для гемофилии нехарактерны петехии, поскольку их появление обычно связано с патологией тромбоцитарного звена гемостаза^[3].

Всем пациентам с подозрением на гемофилию, а также пациентам с установленным диагнозом рекомендуется выполнение коагулограммы с обязательным определением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, тромбинового времени и уровня фибриногена. Для гемофилии B характерно изолированное удлинение АЧТВ при нормальных значениях протромбинового времени, тромбинового времени и количества тромбоцитов. Однако при лёгких формах заболевания показатели АЧТВ могут оставаться в пределах нормы, что не исключает наличие гемофилии. Общий анализ крови проводится для оценки концентрации гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов, при хронических или массивных кровотечениях возможно развитие анемии^[3][9].

Основным диагностическим критерием гемофилии B является снижение активности фактора IX. В норме активность фактора IX составляет 50—150 %. Для исключения других врождённых коагулопатий дополнительно определяют активность факторов VIII, XI и XII, а также исследуют активность и антиген фактора фон Виллебранда^[3].

При наличии изолированного удлинения АЧТВ выполняются смешанные тесты с нормальной плазмой, позволяющие дифференцировать дефицит факторов свёртывания от наличия ингибиторов. При отсутствии коррекции АЧТВ после инкубации предполагают наличие ингибиторных антител. Для подтверждения ингибиторной формы гемофилии используют метод Бетезда в модификации Неймегена с определением титра ингибиторов к фактору IX. Положительным считается результат ≥0,6 Бетезда-единиц^[3][9].

Важное значение имеет молекулярно-генетическая диагностика, включающая выявление патогенных вариантов гена F9^[8].

Инструментальные методы исследования применяются для выявления локализации и объёма кровоизлияний, а также оценки осложнений гемофилии B.

При подозрении на гемартрозы и хроническое поражение суставов выполняют ультразвуковое исследование суставов, рентгенографию или магнитно-резонансную томографию. Ультразвуковое исследование позволяет выявить внутрисуставной выпот, признаки синовита и кровоизлияния в мягкие ткани. Магнитно-резонансная томография является наиболее информативным методом оценки состояния хрящевой ткани, синовиальной оболочки и ранних проявлений гемофилической артропатии. Рентгенография используется преимущественно для диагностики поздних дегенеративных изменений суставов^[3][9].

При подозрении на внутричерепное кровоизлияние проводят компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию головного мозга^[3].

Для диагностики кровотечений в органах брюшной полости и забрюшинного пространства выполняют ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. При подозрении на кровотечения в мочевыводящих путях показано ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей^[3].

При подозрении на кровоизлияния в органы грудной клетки может применяться компьютерная томография органов грудной клетки. Для выявления источника желудочно-кишечного кровотечения используются эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия и видеокапсульная эндоскопия^[3].

В отдельных случаях для комплексной оценки состояния гемостаза могут применяться интегральные методы исследования, включая тромбоэластографию, позволяющую оценить направленность нарушений свёртывающей системы крови и эффективность проводимой терапии^[3].

Дифференциальная диагностика гемофилии B проводится со следующими заболеваниями:

• гемофилия A;
• гемофилия C;
• болезнь Виллебранда;
• иммунная тромбоцитопения;
• тромботическая тромбоцитопения;
• гемолитико-уремический синдром;
• диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови;
• недостаточность витамина K;
• дефицит витамина C;
• синдром Элерса — Данлоса^[7];
• тромбастения Гланцмана;
• дефицит других факторов свёртывания крови (например, фактора V, FVII, FX, FXI или фибриногена);
• физическое насилие над детьми^[9].

Могут наблюдаться следующие осложнения^[7]:

• рецидивирующие гемартрозы;
• хроническая гемофилическая артропатия;
• контрактуры, деформация суставов, ограничение подвижности;
• атрофия мышц;
• внутримышечные гематомы;
• компартмент-синдром при массивных кровоизлияниях;
• кровоизлияния в центральную нервную систему;
• кровотечения в область шеи и заглоточного пространства с риском обструкции дыхательных путей;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• забрюшинные гематомы;
• гиповолемический шок при массивной кровопотере;.
• инфекционные осложнения, связанные с заместительной терапией;
• цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома;
• хронический болевой синдром;
• психоэмоциональные нарушения и снижение качества жизни;
• инвалидизация пациентов с тяжёлыми формами заболевания.

Основным методом лечения гемофилии B является специфическая заместительная терапия препаратами фактора IX, показанная пациентам при любой степени тяжести заболевания. Лечение проводится в режимах «по требованию» для купирования кровотечений или профилактически для предупреждения геморрагических осложнений. При гемартрозах и мышечных кровоизлияниях заместительную терапию начинают незамедлительно после появления первых симптомов. Дополнительно применяют кратковременную иммобилизацию, местную гипотермию в первые сутки, а после купирования боли — лечебную физкультуру и реабилитационные мероприятия^[3].

При подозрении на кровоизлияние в центральную нервную систему заместительную терапию начинают немедленно, до проведения инструментальной диагностики, с последующей экстренной госпитализацией и выполнением компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии^[3].

При желудочно-кишечных кровотечениях и кровотечениях другой локализации проводится незамедлительная заместительная терапия, лечение основного заболевания и, при необходимости, применение антифибринолитических средств. При почечных кровотечениях дополнительно рекомендован постельный режим, однако применение антифибринолитиков противопоказано^[3].

При развитии ингибиторной формы гемофилии, сопровождающейся образованием антител к фактору IX и снижением эффективности заместительной терапии, используют препараты шунтирующего действия, включая антиингибиторный коагулянтный комплекс и эптаког альфа (активированный)^[3].

Лечение ортопедических осложнений гемофилии включает постоянную профилактическую заместительную терапию, лечебную физкультуру, физиотерапию, применение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов по показаниям, а при недостаточной эффективности консервативного лечения — хирургическую коррекцию. Все оперативные вмешательства и инвазивные процедуры у пациентов с гемофилией должны проводиться под прикрытием заместительной терапии в специализированных центрах^[3].

Дополнительно пациентам с гемофилией рекомендована гемостатическая терапия, включающая антифибринолитические средства и местные гемостатические препараты. Антифибринолитики применяются как дополнение к заместительной терапии, особенно при кровотечениях из слизистых оболочек, однако противопоказаны при почечных кровотечениях. Местные гемостатические средства используются при оперативных вмешательствах, удалении зубов, лечении ран и кровотечениях из паренхиматозных органов для усиления локального гемостатического эффекта^[3].

При своевременной диагностике и адекватной заместительной терапии прогноз гемофилии B в настоящее время относительно благоприятный: большинство пациентов могут вести полноценную жизнь, сохранять физическую активность и трудоспособность. Раннее начало профилактического лечения позволяет значительно снизить частоту кровотечений, предупредить развитие гемофилической артропатии и инвалидизации^[7].

Пациенты с гемофилией B подлежат постоянному диспансерному наблюдению у мультидисциплинарной команды специалистов, включающей врача-гематолога, врача-педиатра, врача травматолога-ортопеда, врача-стоматолога, врача-физиотерапевта, врача ЛФК и медицинского психолога, имеющих опыт ведения пациентов с нарушениями гемостаза. Осмотр врачом-гематологом, травматологом-ортопедом и стоматологом рекомендуется проводить не менее 2 раз в год, осмотры другими специалистами — по показаниям. Рекомендуется ежегодное обследование пациентов в специализированном центре нарушений гемостаза^[3].

Диспансерное наблюдение включает динамический контроль эффективности заместительной терапии, мониторинг развития ингибиторов к фактору IX, выявление побочных реакций, оценку состояния суставов, периферической венозной системы, а также психологического и социального статуса пациента^[3].

Профилактическая терапия является основой предупреждения кровотечений, развития гемофилической артропатии и инвалидизации пациентов с гемофилией B. Профилактика заключается в регулярном введении препаратов фактора IX с целью поддержания его активности на уровне, предотвращающем спонтанные кровоизлияния^[3].

Выделяют первичную, вторичную и третичную профилактику. Первичная профилактика начинается до развития поражения суставов и до возникновения повторных гемартрозов, преимущественно в раннем детском возрасте. Вторичная профилактика проводится после повторных кровоизлияний в суставы при наличии начальных признаков поражения суставов. Третичная профилактика назначается пациентам с уже сформировавшейся гемофилической артропатией для уменьшения частоты кровотечений и замедления прогрессирования суставных изменений^[3].

Постоянная профилактическая заместительная терапия показана пациентам с тяжёлой формой гемофилии B, а также пациентам со среднетяжелым течением заболевания при наличии гемартрозов или выраженного геморрагического синдрома^[3].

Важное значение имеют немедикаментозные меры профилактики: обучение пациента и семьи, предупреждение травм, регулярная лечебная физкультура, поддержание физической активности, санация очагов хронической инфекции и диспансерное наблюдение в специализированных центрах гемофилии^[3].