Врождённый дефицит фактора XIII

Первые предположения о существовании XIII фактора свёртывания крови были выдвинуты в 1948 году. В начале 1960-х годов американские учёные Кальман Лаки и Ласло Лоранд, работая в лаборатории Альберта Сент-Дьёрдьи, при изучении процессов коагуляции выявили вещество, обладающее способностью стабилизировать фибриновый сгусток за счёт образования поперечных связей между фибриновыми мономерами. Открытый ими фактор был первоначально назван фактором Лаки — Лоранда, а впоследствии был официально обозначен как фактор XIII^[2].

Классификация по степени тяжести^[4]:

• лёгкая — активность фактора свёртывания XIII > 30 %;
• средняя — активность фактора свёртывания XIII — 5—10 %;
• тяжёлая — активность фактора свёртывания XIII — 1—5 %.

В зависимости от соотношения активности антигена FXIII-A и FXIII-B различают 3 типа дефицита^[5]:

• I тип — снижение активности фактора XIII вследствие малого количества антигена А-субъединицы;
• II тип — антиген А-субъединицы функционально неактивен;
• III тип — снижение активности фактора XIII вследствие малого количества В-субъединицы.

Врождённый дефицит фактора свёртывания крови XIII — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в генах F13A1 или F13B. Ген F13A1, расположенный на коротком плече 6-й хромосомы (6p24.2-p23), состоит из 15 экзонов и кодирует каталитическую субъединицу фактора XIII (FXIII-A), которая синтезируется в мегакариоцитах, моноцитах и макрофагах. Ген F13B, расположенный на длинном плече 1-й хромосомы (1q31-q32.1), состоит из 12 экзонов и кодирует некаталитическую субъединицу (FXIII-B), синтезируемую в гепатоцитах. В зрелой циркулирующей форме фактор XIII представлен в виде гетеротетрамера FXIII-A2B2, состоящего из двух А-субъединиц и двух В-субъединиц^[5][6][7].

По данным на 2016 год описано более 150 мутаций^[8], ассоциированных с дефицитом фактора свёртывания XIII, среди которых преобладают миссенс-мутации, преимущественно в гене F13A1. Мутации в F13B выявляются реже (менее 5 % случаев) и обычно протекают клинически легче. FXIII-B функционирует как носитель и стабилизатор субъединицы A, препятствуя её спонтанной активации. Дефекты субъединицы B приводят к нестабильности комплекса FXIIIA2B2 и относительному дефициту активной формы субъединицы A^[6][7].

Большинство мутаций вызывают снижение активности фактора XIII ниже 5 % от нормы, что клинически сопровождается нарушением стабилизации фибринового сгустка^[9].

Клинически дефицит фактора свёртывания крови XIII манифестирует только в случае гомозиготного или компаунд-гетерозиготного носительства патогенных вариантов. Родственные браки увеличивают вероятность рождения больного ребёнка, так как повышается шанс совпадения мутаций у обоих родителей^[7].

Фактор свёртывания крови XIII представляет собой зимоген, циркулирующий в плазме в виде гетеротетрамера FXIIIA2B2. После активации тромбином в присутствии ионов кальция FXIII-A превращается в активную трансглутаминазу (FXIIIa). В активной форме FXIIIa катализирует образование ковалентных связей между мономерами фибрина, стабилизируя фибриновый сгусток и обеспечивая его устойчивость к протеолитическому лизису (фибринолизу)^[5][6][7].

При дефиците фактора свёртывания крови XIII нарушается третий этап гемостаза — стабилизация сформированного сгустка. Первоначально образовавшийся сгусток остаётся рыхлым и легко разрушается, что приводит к замедленным или повторным кровотечениям^[5][6].

Фактор свёртывания крови XIII также участвует в^[5][6]:

• заживлении ран (через сшивание компонентов внеклеточного матрикса — фибронектина, тромбоспондина, коллагена);
• ангиогенезе (через активацию рецептора VEGFR-2 на эндотелиальных клетках);
• регуляции воспаления и иммунного ответа (модулируя активность моноцитов и макрофагов);
• поддержании беременности, остеогенезе и кардиопротекции.

В связи с этим дефицит фактора свёртывания крови XIII сопровождается не только геморрагическим синдромом, но и нарушениями репарации тканей, замедленным заживлением ран и склонностью к выкидышам^[5][6].

Распространённость врождённого дефицита фактора свёртывания крови XIII составляет, по данным разных исследований, от 1 до 3 случаев на 1 миллион населения^[2][9]. В отдельных публикациях указывается более низкий уровень — около 1 случая на 2—3 миллиона человек^[5][6]. Согласно данным Всемирной федерации гемофилии и национальных регистров, дефицит фактора XIII составляет приблизительно 6,5 % среди всех редких нарушений свёртывания крови^[2].

Наибольшая частота заболевания отмечается в регионах с высокой долей родственных браков, например, в Иране. При этом существенных различий по расовым или этническим признакам не зафиксировано^[6].

Врождённый дефицит фактора свёртывания крови XIII может проявляться с рождения и сопровождается широким спектром геморрагических симптомов, выраженность которых коррелирует с активностью фактора XIII в плазме^[4]. При активности менее 1 % заболевание, как правило, дебютирует в неонатальном периоде. Одним из наиболее характерных признаков является кровотечение из пуповинного остатка, которое наблюдается примерно у 80 % новорождённых^[2][9][10].

У младенцев и детей раннего возраста могут развиваться внутричерепные кровоизлияния (около 30 % случаев^[4]), кровоизлияния в спинной мозг, внутримышечные гематомы, гемартрозы, кровотечения из слизистых оболочек и отсроченное кровотечение после незначительных травм или хирургических вмешательств. Внутричерепные кровоизлияния представляют особую клиническую и прогностическую значимость, являясь одной из ведущих причин смертности и инвалидизации при дефиците фактора свёртывания XIII. Внутричерепные кровоизлияния у детей первого года жизни могут вызвать джексоновскую эпилепсию. Возможны рецидивы таких кровотечений^[2][3][9].

У детей старшего возраста и взрослых часто наблюдаются носовые кровотечения, кровоизлияния в мягкие ткани, склонность к образованию гематом, отсроченное послеоперационное кровотечение. В некоторых случаях возникают кровотечения из желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей или в брюшную полость и забрюшинное пространство^[2][9]. Редко встречаются кровоизлияния в селезёнку, лёгкие, уши или глаза^[3]. Важной особенностью заболевания является замедленное заживление ран и дефектное формирование рубцовой ткани^[4].

У женщин заболевание может проявляться в виде тяжёлых и длительных менструаций (меноррагии), а также повторных эпизодов невынашивания беременности^[5][9]. У мужчин с дефицитом фактора свёртывания крови XIII могут наблюдаться фертильные нарушения^[10].

При более высоком уровне активности фактора свёртывания XIII (1—4 %) симптомы, как правило, менее выражены и ограничиваются посттравматическими или послеоперационными кровотечениями. У гетерозиготных носителей заболевание, как правило, протекает бессимптомно^[2].

• Коагулограмма — нормальные показатели протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени и концентрации фибриногена, проводится для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями^[6].
• Определение концентрации фактора свёртывания XIII в сыворотке крови^[6].
• Молекулярно-генетическое исследование генов F13A1 и F13B — секвенирование генов F13A1 и F13B для исключения приобретённого дефицита фактора XIII^[5][6].

• Тромбоэластография — позволяет оценивать состояние системы свёртывания крови. Однако тромбоэластография не является надёжным диагностическим методом для выявления врождённого дефицита фактора свёртывания крови XIII^[6].

• Врождённая афибриногенемия
• Дисфибриногенемия
• Дефицит ингибитора альфа-2-антиплазмина
• Врождённый дефицит ингибитора активатора плазминогена 1-го типа
• Гемофилия A
• Гемофилия В
• Болезнь Виллебранда
• Тромбастения Гланцмана
• Синдром Бернара — Сулье
• Дефицит фактора II
• Дефицит фактора V
• Дефицит фактора VII
• Дефицит фактора X
• Дефицит фактора IX
• Дефицит фактора XI
• Приобретённый дефицит фактора XIII^[6]

• Инвалидизация
• Летальный исход^[4]

Основным методом лечения врождённого дефицита фактора свёртывания XIII является заместительная терапия, направленная на восстановление его концентрации в плазме крови. Предпочтительно использование концентратов фактора XIII, полученных из донорской плазмы или с помощью рекомбинантных технологий. Эти препараты обеспечивают эффективное купирование кровотечений и профилактику их возникновения^[5].

Плазменные концентраты содержат обе субъединицы фактора XIII (A и B) и поэтому подходят для всех типов дефицита. Рекомбинантные препараты содержат только A-субъединицу и применяются при наиболее распространённой форме — дефиците A-субъединицы, который встречается примерно в 95 % случаев. На 2025 год ни плазменные, ни рекомбинантные концентраты фактора XIII не зарегистрированы на территории Российской Федерации, что ограничивает их использование в рутинной клинической практике^[5].

В условиях отсутствия специализированных препаратов в качестве альтернативы применяются^[3][7]:

• криопреципитат, содержащий фактор XIII, но в меньшем объёме по сравнению с концентратами;
• свежезамороженная плазма — содержит все факторы свёртывания, но требует введения больших объёмов и сопровождается повышенным риском побочных эффектов (инфекции, аллергические реакции).

Антифибринолитические препараты могут применяться при лёгких кровотечениях, а также в периоперационном периоде. У женщин с чрезмерными менструальными кровотечениями могут использоваться гормональные контрацептивы в качестве поддерживающей терапии^[3].

В редких случаях у пациентов могут развиваться ингибиторы (аутоантитела) к фактору XIII, что приводит к снижению эффективности заместительной терапии. В таких ситуациях проводится иммуносупрессивная терапия^[5][6].

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и адекватном лечении^[6].

Наиболее серьёзным является внутричерепное кровоизлияние. Рецидив кровоизлияний в центральную нервную систему наблюдается примерно в 30 % случаев, при этом летальный исход отмечается примерно в 50 % этих случаев^[6].

Профилактическое лечение рекомендовано пациентам с тяжёлой формой заболевания или активностью фактора XIII менее 5 %, поскольку при таких показателях значительно возрастает риск развития спонтанных, в том числе внутричерепных, кровоизлияний. Цель терапии — поддерживать активность фактора на безопасном уровне для предотвращения жизнеугрожающих кровотечений^[5][6].

В качестве основного средства профилактики применяются концентраты фактора свёртывания крови XIII. При их недоступности допустимо использование криопреципитата или свежезамороженной плазмы^[5][6]. Профилактика может быть^[6]:

• долгосрочной — с регулярным введением препаратов для поддержания безопасного уровня фактора XIII;
• краткосрочной — перед оперативными вмешательствами или родами.

У беременных женщин с тяжёлым дефицитом фактора XIII профилактика является обязательной. Цель — поддержание активности фактора свёртывания крови XIII выше 10 %, особенно во втором и третьем триместрах. Лечение подбирается индивидуально и продолжается на протяжении всей беременности с коррекцией схемы во втором и третьем триместрах. Это позволяет существенно снизить риск выкидышей и осложнений при родах^[5][6].