Дефицит протеина C

Протеин C был выделен из плазмы крупного рогатого скота Йоханом Стенфло в 1976 году. Однако функция протеина C в физиологической регуляции свёртывания крови была определена лишь несколько лет спустя. Низкие уровни протеина C в плазме впервые были связаны с венозным тромбозом в исследовании Гриффина и соавторов в 1982 году. Неонатальное проявление гомозиготного дефицита протеина C в виде диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и молниеносной пурпуры в первые часы после рождения было описано несколькими группами исследователей в 1984 году. У этих младенцев и других, выявленных позже, был обнаружен критический дефект регуляции свёртывания крови, связанный с неопределяемым уровнем протеина C^[1].

Дефицит протеина С (ДПС) классифицируется согласно этиологии на два типа^[2][3]:

• врождённый — связан с мутацией в гене PROC, который вызывает снижение концентрации (1 тип) или нарушение функции (тип 2) протеина С;
• приобретённый — снижение концентрации или нарушение функции протеина С, не связанное с генетическими мутациями.

Врождённый ДПС возникает из-за мутаций в гене PROC. Описано более 160 мутаций PROC, которые могут приводить ДПС. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Мутации в одной копии гена у гетерозиготных носителей вызывают лёгкую форму дефицита, тогда как у лиц с гомозиготными мутациями наблюдается тяжёлая форма болезни^[3].

К факторам, вызывающим приобретённый ДПС относятся^[4]:

• острый тромбоз;
• терапия варфарином;
• заболевания печени (например, фиброз печени при хроническом гепатите C);
• дефицит витамина K;
• сепсис;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС — синдром);
• уремия (у пациентов может быть нормальный уровень протеина C, но снижена его антикоагулянтная активность)

Также описаны случаи приобретённого ДПС, связанные с^[4]:

• аутоантителами к протеину C;
• трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Тяжёлая форма приобретённого дефицита протеина C может наблюдаться у пациентов с менингококцемией и другими причинами тяжёлого сепсиса.

Протеин C — это 62-кДа витамин K-зависимый гликопротеин, синтезируемый в печени. Он циркулирует в крови в виде неактивного зимогена в концентрации 4 мкг/мл. Его активация в сериновую протеазу, активированный протеин C, катализируется тромбином при связывании с эндотелиальным протеогликаном тромбомодулином^[4].

Активированный протеин С проявляет свою антикоагулянтную активность главным образом за счёт инактивации факторов свёртывания Va и VIIIa, необходимых для активации фактора X и генерации тромбина. Каталитическая активность активированного протеина С значительно усиливается витамин K-зависимым кофактором — белком S^[4].

Помимо роли в системе свёртывания, активированный протеин С выполняет противовоспалительные и цитопротекторные функции, опосредованные через эндотелиальный рецептор протеина C и рецептор, активируемый протеазой-1^[4].

Дефицит протеина С нарушает тонкий баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными белками, создавая протромботическую среду. Роль протромбина С и других антикоагулянтных белков в этом балансе особенно важна в условиях медленного венозного кровотока, где прокоагулянтные белки и фосфолипиды тромбоцитов длительно контактируют с сосудистой стенкой. Это отчасти объясняет, почему дефицит белка C ассоциирован преимущественно с венозным тромбозом^[4].

Тяжёлый врождённый ДПС обычно проявляется молниеносной пурпурой и ДВС-синдромом в течение 72 часов после рождения, хотя в некоторых случаях болезнь манифестирует в более позднем возрасте. У многих новорождённых наблюдается тромбоз сосудов сетчатки и головного мозга, вероятно развивающийся ещё во внутриутробном периоде. Среди выживших детей часто встречается слепота^[5].

Тромбоз церебральных сосудов приводит к ишемическому инсульту, нередко осложняющемуся вторичными кровоизлияниями и гидроцефалией, что вызывает долгосрочные неврологические последствия. Тромбоз крупных сосудов других локализаций (например, почечных вен) встречается реже. Ишемический инсульту и тромбоз почечных вен могут быть первыми проявлениями заболевания^[5].

Пациенты с умеренно выраженным ДПС могут не проявлять симптомов до подросткового возраста и часто испытывают рецидивирующие венозные тромбоэмболические события, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии, паренхиматозные тромбозы и склонность к ДВС-синдрому^[5].

Лица с гетерозиготным ДПС и лёгким снижением активности протеина C могут демонстрировать различную степень выраженности симптомов — от бессимптомного течения до рецидивирующих тромбозов, приводящих к посттромботическому синдрому. Вариабельность риска тромботических событий у носителей мутаций PROC может быть обусловлена неполной пенетрантностью гена, влиянием окружающей среды или другими генетическими факторами^[3].

В лабораторной диагностике ДПС применяют два основных теста: определение антигена и определение активности протеина С (коагуляционный или хромогенный методы)^[6].

Анализ с определение активности протеина С может быть^[6]:

• коагуляционным — основан на удлинении времени свёртывания после активации протеина С.
• хромогенным — измеряет способность активированного протеина С расщеплять синтетический хромогенный субстрат с высвобождением хромогена.

Антигенные тесты измеряют количество ПС, но не оценивают его функцию, поэтому не выявляют дефицит 2 типа и не рекомендуются для скрининга^[6]. Методы определения включают^[6]:

• иммуноферментный анализ;
• радиоиммунный анализ;
• электроиммуноанализ^[6].

Дифференциальная диагностика при подозрении на дефицит протеина С проводится со следующими состояниями^[3][6]:

1. Врождённые формы тромбофилии:

• дефицит протеина С;
• дефицит антитромбина III;
• мутация фактора свёртываемости V;
• мутация гена протромбина G20210A (повышенный уровень протромбина);
• другие редкие генетические тромбофилии (например, дисфибриногенемия).

2. Приобретённые состояния, сопровождающиеся коагулопатией:

• терапия варфарином (снижает уровень витами K-зависимых факторов, включая протеин С);
• дефицит витамина K (нарушает синтез протеина С в печени);
• тяжёлая печёночная недостаточность (снижение синтеза протеина С);
• синдром диссеменированного внутрисосудистого свёртывания;
• острые инфекции;
• неонатальная тромбофилия;
• антифосфолипидный синдром.

У пациентов, которым производится гемотрансфузия свежезамороженной плазмы, имеется риск заражения вирусными инфекциями. Кроме того, теоретически возможно появление аутоантител и аллергических реакций на компоненты свежезамороженной плазмы, однако, реальные клинические случаи пока не описаны. Также, ввиду гиперкоагуляции у пациентов могут наблюдаться тромботические явления, и, как следствие, нарушения кровоснабжения тканей, инфекционные осложнения^[1].

Лечение тяжёлого ДПС основано на заместительной терапии протеином С и применении пероральных антикоагулянтов для лечения и профилактики тромбозов. Экзогенный протеин С может вводиться в виде свежезамороженной плазмы или, что предпочтительнее, в виде очищенного концентрата протеина С. Единственным потенциально излечивающим методом для ДПС является трансплантация печени, однако в литературе описано лишь несколько случаев успешного длительного лечения ДРС у гомозиготного по гену PROC с помощью трансплантации печени^[6].

Для пациентов с гетерозиготным ДПС антикоагулянтная терапия определяется наличием и количеством тромботических событий (первый эпизод или рецидивы). Бессимптомные пациенты из этой группы не нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии или заместительной терапии протеином С^[6].

Данные о долгосрочном прогнозе пациентов с тяжёлым ДПС ограничены. При адекватной, тщательно контролируемой антикоагулянтной терапии и заместительном введении протеина С риск тромботических осложнений может быть значительно снижен. Однако длительная антикоагулянтная терапия сопряжена с риском кровотечений. В отличие от тяжёлого гомозиготного дефицита протеина С, отдалённые последствия гетерозиготного дефицита варьируют в зависимости от частоты и количества эпизодов венозных тромбоэмболий, а также наличия сопутствующих факторов риска тромбозов^[6].