Врождённый дефицит фактора VII

Дефицит VII фактора свёртывания крови впервые описан в 1951 году американским врачом Бенджамином Александером и его коллегами. Они наблюдали 4-летнюю пациентку с умеренно выраженным геморрагическим синдромом и удлинённым протромбиновым временем по Квику, которое нормализовалось после добавления сыворотки здорового человека. В оригинальной публикации это состояние назвали «дефицитом ускорителя конверсии сывороточного протромбина»^[2][4].

В 1987 году была впервые установлена генетическая последовательность гена F7, ответственного за синтез VII фактора. Он расположен на длинном плече 13-й хромосомы (13q34) и содержит 9 экзонов. На 2024 год известно более 220 мутаций этого гена, большинство из которых приводят к замене аминокислот в белке (миссенс-мутации). Наиболее часто встречаются варианты Ala294Val и 11125delC^[2][4].

Классификация по степени тяжести^[1]:

• лёгкая — активность фактора свёртывания VII > 20 %;
• средняя — активность фактора свёртывания VII — 10—20 %;
• тяжёлая — активность фактора свёртывания VII < 10 %.

Дефицит фактора свёртывания крови VII — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене F7, расположенном на хромосоме 13 (13q34)^[1][3]. Эти мутации могут приводить к полному прекращению выработки белка (тип 1) или синтезу его функционально неактивной формы (тип 2). Наиболее распространены миссенс-мутации, затрагивающие каталитический домен белка^[2]. Заболевание развивается у гомозигот или компаунд-гетерозигот, в то время как у гетерозигот симптомы обычно отсутствуют^[3].

Также были выявлены генетические перестройки, которые приводят к полной или частичной делеции гена фактора свёртывания крови VII^[3].

Близость и сцепление с геном F10 (13q34) может являться причиной комбинированного дефицита факторов свёртывания^[3].

Фактор свёртывания крови VII играет ключевую роль во внешнем коагуляционном каскаде. При повреждении сосудов на поверхности эндотелия появляется тканевой фактор, который связывается с активной формой фактора VII (VIIa). Это приводит к активации факторов IX и X, что инициирует образование тромба и остановку кровотечения. В норме фактор VIIa составляет около 1 % от общего количества фактора VII в крови, но его активность достаточна для запуска процесса свёртывания^[2].

Дефицит этого фактора нарушает коагуляцию, что может приводить к тяжёлым кровотечениям. Период полужизни фактора VII составляет 3—4 часа, а гемостатическая активность в плазме крови для нормальной коагуляции — не менее 10 %. При более низкой активности фактора VII способность крови к свёртыванию резко снижена, что увеличивает риск кровотечений, в том числе при незначительных травмах или хирургических вмешательствах^[2].

Распространённость гипопроконвертинемии составляет 1:300 000—500 000 населения^[1]. Чаще болеют люди в регионах с высокой частотой близкородственных браков, например, в Иране^[2]. Распространённость среди мужчин и женщин одинаковая^[4].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Здоровые родители больного ребёнка являются гетерозиготными носителями мутированного аллеля и не имеют клинических проявлений. Вероятность рождения брата или сестры, больного с таким же заболеванием, составляет 25 %, а вероятность носительства — 50 %^[2].

Общее количество пациентов с дефицитом VII фактора неизвестно. В России ведётся учёт таких пациентов, согласно постановлению Правительства РФ от 26.11.2018 № 1416 (ред. от 15.02.2023). По данным ФНКЦ им. Д. Рогачёва, в 2019—2022 годах было выявлено 39 детей с дефицитом фактора VII^[4].

Наследственный дефицит фактора VII характеризуется широким спектром клинических проявлений, которые могут варьироваться от бессимптомного течения до тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений. Тяжесть симптомов не всегда зависит от активности фактора VII в плазме. У большинства пациентов с активностью фактора VII менее 1 % регистрируются тяжёлые геморрагические проявления, однако встречались случаи, когда тяжёлые проявления геморрагического синдрома возникали у лиц с активностью фактора свёртывания VII > 20 %^[1].

Основными проявлениями являются кровотечения из слизистых оболочек. У взрослых наиболее часто встречаются носовые кровотечения, кровоточивость дёсен (особенно после стоматологических процедур), а также спонтанное образование экхимозов и гематом. У женщин репродуктивного возраста нередко встречаются меноррагии и овуляторные кровотечения. Кровотечения могут также развиваться после травм, хирургических вмешательств или родов. Также возможны желудочно-кишечные кровотечения^[4][5].

Гематомы мягких тканей (включая как мышечные, так и подкожные гематомы) могут развиваться при травмах или спонтанно, с последующей компрессией сосудисто-нервных пучков, что приводит к болевым ощущениям и ограничению движений. Суставные кровоизлияния (гемартрозы) сопровождаются отёком, болью и ограничением подвижности сустава. При рецидивирующем течении гемартроза возможно развитие деформации суставов, контрактур и атрофии мышц. Кровоизлияния в центральную нервную систему (в головной и спинной мозг), включая субдуральные гематомы, представляют собой одни из самых серьёзных осложнений. Субдуральные гематомы могут проявляться постепенно, и их симптомы — головная боль, рвота, потеря сознания, могут возникать через несколько недель после кровоизлияния. Гематомы в области шеи и заглоточного пространства могут сдавливать дыхательные пути, что приводит к угрозе обструкции и затруднению дыхания^[1][6].

Редко встречается появление крови в мочи (гематурия)^[5].

При сборе анамнеза важно учитывать спонтанные кровотечения (например, носовые или десневые), экхимозы и гематомы, особенно в детском возрасте. У гетерозиготных носителей дефицита фактора VII, как правило, симптомы отсутствуют или проявляются лишь после травм или оперативных вмешательств. В большинстве случаев активность фактора VII у таких пациентов составляет 40—60 %, что не вызывает выраженных клинических признаков заболевания. Однако в некоторых случаях даже при этой концентрации могут наблюдаться эпизоды кровоточивости. Также следует уточнить наличие подобных проявлений у ближайших родственников^[1].

Диагностика врождённого дефицита фактора свёртывания крови VII основана на оценке клинических проявлений, данных лабораторных исследований и, при необходимости, результатах инструментальной диагностики^[7].

Для подтверждения диагноза используются следующие критерии^[1]:

1. снижение концентрации фактора VII в сыворотке крови ниже референсных значений;
2. отсутствие признаков приобретённого дефицита факторов свёртывания;
3. наличие мутаций в гене F7.

Диагноз считается установленным при наличии не менее двух из трёх указанных критериев^[1].

• Клинический анализ крови — проводится для уточнения общего состояния пациента, тяжести геморрагических осложнений и состояния свёртывающей системы^[1]
• Коагулограмма — удлинение протромбинового времени и нормальные показатели активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени и концентрации фибриногена^[1]
• Определение концентрации фактора свёртывания VII в сыворотке крови^[1]
• Молекулярно-генетическая диагностика — секвенирование гена F7^[2][1]

Инструментальная диагностика проводится для уточнения диагноза и дифференциальной диагностики и по показаниям может включать^[1]:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов,
• УЗИ органов брюшной полости,
• УЗИ мочевыводящих путей,
• УЗИ органов малого таза,
• УЗИ забрюшинного пространства,
• магнитно-резонансная томография суставов, мягких тканей,
• магнитно-резонансная томография головного мозга,
• рентгенография суставов,
• компьютерная томография органов грудной клетки,
• компьютерная томография головного мозга,
• эндоскопическая риноскопия,
• эзофагогастродуоденоскопия,
• ректороманоскопия,
• кольпоскопия,
• гистероскопия,
• колоноскопия.

Тромбоэластография — для контроля эффективности терапии^[1].

• Гепатоцеллюлярная недостаточность
• Гиповитаминоз K
• Приобретённый дефицит фактора VII, связанный с тяжёлым сепсисом или наличием аутоантител к фактору VII
• Дефицит фактора X
• Дефицит фактора IX
• Дефицит фактора V
• Наследственный комбинированный дефицит протромбина и факторов свёртывания VII, IX и X
• Комбинированный дефицит факторов свёртывания VII и X
• Тромбастения Гланцмана^[3][6]

• Инвалидизация
• Летальный исход^[3]

Врождённый дефицит фактора VII не поддаётся полному излечению, но при адекватной терапии и своевременном вмешательстве пациенты могут вести полноценную жизнь. Основу лечения составляет заместительная терапия. Препаратом первого выбора является рекомбинантный активированный фактор VII (эптаког альфа), обладающий высокой эффективностью и безопасностью. Он используется как для купирования острых кровотечений, так и для профилактики при оперативных вмешательствах. В качестве альтернативы могут применяться концентраты плазматического фактора VII, а также комплексные концентраты протромбина, содержащие комбинацию факторов II, VII, IX и X. Последние используются преимущественно при отсутствии специализированных препаратов и требуют особой осторожности из-за потенциального риска тромботических осложнений. Свежезамороженная плазма применяется только в исключительных случаях при невозможности проведения другой терапии, так как её применение требует высоких доз и ассоциировано с риском передачи вирусных инфекций^[2][1][5].

Дополнительную роль в терапии играют антифибринолитические средства (например, транексамовая кислота), которые используются при лёгких кровотечениях, а также как вспомогательные препараты при плановых и неотложных вмешательствах^[2][1]. У женщин с тяжёлым менструальным синдромом могут применяться гормональные препараты с целью снижения кровопотери^[5].

Продолжительность лечения зависит от клинической ситуации, тяжести кровотечения, наличия сопутствующих факторов риска и индивидуальной переносимости препарата^[1].

Пациентам с дефицитом фактора VII противопоказано применение антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и неселективных нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофен), поскольку они могут увеличить риск развития кровотечений^[2].

Прогноз при врождённом дефиците фактора свёртывания крови VII в большинстве случаев благоприятный, особенно при своевременной диагностике и лечении. Однако тяжёлые формы, сопровождающиеся внутричерепными кровоизлияниями или частыми гемартрозами, могут приводить к инвалидизации или летальному исходу^[3].

Рекомендуется осмотр гематолога, травматолога-ортопеда и стоматолога не менее двух раз в год, остальных специалистов — по показаниям. При наличии специализированного центра гемостаза целесообразна ежегодная диспансеризация^[1].

Диспансерное наблюдение включает^[1]:

• мониторинг состояния пациента:
  • оценка наличия побочных эффектов заместительной терапии (ингибиторы к факторам свёртывания крови, непереносимость препаратов, вирусная контаминация);
  • оценка психосоциального статуса;
  • контроль периферической венозной системы;
• лечение осложнений:
  • коррекция дефицита железа, ингибиторов;
• выявление и лечение сопутствующих заболеваний:
  • патологии зубов, полости рта;
  • заболевания ЖКТ, ЛОР-органов;
  • болезни сердечно-сосудистой системы.

Профилактическая терапия при дефиците фактора свёртывания крови VII проводится при наличии тяжёлого геморрагического синдрома, повторных кровоизлияний в суставы, желудочно-кишечный тракт или головной мозг, а также в случаях значительного ухудшения качества жизни пациента. Применяются препараты фактора VII или протромбинового комплекса. В зависимости от ситуации профилактика может быть краткосрочной (например, при маточных кровотечениях) или длительной (при рецидивирующих гемартрозах и тяжёлом течении заболевания)^[4][1].

У новорождённых с концентрацией фактора VII менее или равным 1 % возможно проведение краткосрочной профилактики эптакогом альфа (активированным) до достижения возраста 6—12 месяцев^[4][1].

Выбор лекарственного средства определяется не только клинической эффективностью, но и индивидуальной переносимостью, а также возможностью бесперебойного обеспечения пациента этим препаратом.. Использование свежезамороженной плазмы рассматривается только в исключительных случаях, при отсутствии специфических препаратов^[4][1].