Синдром Ларсена

Синдром Ларсена был впервые описан в 1950 году американским врачом Ларсеном Л. Дж. и его коллегами, наблюдавшими шестерых пациентов с множественными врождёнными вывихами крупных суставов и характерными чертами лица, включая выступающий лоб, вдавленную переносицу и широко расставленные глаза. Впоследствии заболевание получило название по имени врача, впервые описавшего синдром. В 2004 году был идентифицирован ген FLNB, ассоциированный с развитием синдрома Ларсена^[2][5].

Синдром Ларсена обусловлен мутациями в гене FLNB, расположенном на коротком плече 3-й хромосомы (3p14.3^[3]). Этот ген кодирует белок филамин B, участвующий в формировании и функционировании цитоскелета^[6][7].

Наиболее часто выявляются миссенс-мутации или небольшие делеции, не приводящие к сдвигу рамки считывания, но приводящие к синтезу аномального белка с изменённой функцией^[3]. Эти мутации могут быть наследуемыми по аутосомно-доминантному типу, но также описаны случаи de novo мутаций. В редких случаях заболевание может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу, например, при мутациях в генах B4GALT7 или CHST3^[6].

Филамин B — актин-связывающий белок, играющий ключевую роль в формировании цитоскелета клеток. Он особенно активен в хондроцитах. Этот белок играет важную роль в^[2][6][8]:

• передаче сигналов от клеточной мембраны к цитоскелету;
• пролиферации и дифференцировке хондроцитов;
• процессах роста и окостенении скелета в эмбриональном и постнатальном периодах.

Мутации в гене FLNB приводят к синтезу аномального филамина B, который^[2][6][8]:

• имеет изменённую функцию;
• нарушает нормальную пролиферацию и дифференцировку хондроцитов;
• вызывает ускоренный апоптоз клеток в эпифизарных зонах роста костей.

В результате нарушается развитие хрящевой ткани и окостенение, что приводит к характерным изменениям при синдроме Ларсена: вывихам, гипермобильности, контрактурам и другим аномалиям опорно-двигательного аппарата^[6].

Точная распространённость синдрома остаётся неустановленной: по различным оценкам, частота составляет от 1 до 9 случаев на 1 миллион новорождённых. В России зарегистрированы лишь отдельные случаи заболевания, диагностированные пренатально. По другим данным, заболевание встречается примерно у 1 из 100 000 новорождённых. Однако предполагается, что истинная частота синдрома может быть выше, поскольку заболевание часто ошибочно диагностируют как другие патологии со схожими проявлениями^[2][8].

Синдром Ларсена поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой^[6]. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность передачи мутации потомству составляет 50 %^[2].

Главными проявлениями заболевания являются врождённые вывихи тазобедренных, коленных и локтевых суставов, часто сочетающиеся с деформациями стоп по типу варусной (внутрь) или вальгусной (наружу) косолапости^[3][9]. У новорождённых также может наблюдаться подвывих плеч и нестабильность суставов. Почти у всех пациентов отмечается гипермобильность суставов, что делает их склонными к повторным вывихам^[6].

У больных часто выявляют дополнительные косточки в запястьях и предплюсне, которые иногда с возрастом срастаются. Пальцы рук, особенно большие, могут быть короткими и широкими, с квадратными или закруглёнными кончиками^[6].

Изменения позвоночника встречаются у большинства пациентов (до 84 %). В типичных случаях отмечаются^[2][3][6]:

• Шейный кифоз (у 50 % больных), иногда с подвывихом или сращением тел позвонков;
• Сколиоз;
• Кифосколиоз;
• Гипоплазия, гемипозвонки и спинальные аномалии;
• Компрессия спинного мозга, приводящая к миелопатии и в тяжёлых случаях — к параличу (примерно у 15 % пациентов).

Пациенты с синдромом Ларсена имеют характерные лицевые особенности^[2][3]:

• выступающий лоб;
• вдавленная переносица;
• широко расставленные глаза (гипертелоризм);
• уплощение скуловых костей.

Дополнительно могут встречаться^[2][3][6]:

• расщелина неба;
• ретрогнатия;
• кондуктивная тугоухость, иногда с тиннитусом.

Дополнительно в ряде случаев встречаются респираторные нарушения, включая трахеомаляцию, апноэ и частые инфекции дыхательных путей. Также описаны отдельные случаи пороков сердца и мочевыводящей системы. При более тяжёлых формах заболевания могут отмечаться задержки развития, обучаемости и жизнеугрожающие дыхательные нарушения. В большинстве случаев интеллект сохранён^[6][8].

• Молекулярно-генетическое исследование — секвенирование гена FLNB для выявления мутаций^[6].

• Рентгенография скелета — выявляется гипоплазия позвонков, гемипозвонки, раздвоение задних отростков позвонков. В костях предплюсны и запястья обнаруживаются дополнительные точки окостенения^[2]. Также выявляется шейный кифоз, сколиоз, кифосколиоз, вывихи^[10].
• Магнитно-резонансная томография — выявляется шейный кифоз, миелопатия^[10].

Включает^[2][3]:

• ателостеогенез I и III типов;
• отопалатодигитальный синдром I типа;
• спондилоэпифизарную дисплазию;
• хондродисплазию с вывихами суставов;
• синдром Дебюкуа;
• синдром Элерса — Данлоса спондилодиспластического типа;
• недостаточность B3GAT3;
• CHST3-ассоциированную скелетную дисплазию.

Лечение синдрома Ларсена носит индивидуальный характер и направлено на коррекцию ортопедических нарушений, предупреждение неврологических осложнений и улучшение качества жизни^[5][6].

Консервативная терапия может включать^[2][3][6]:

• ортопедические методы коррекции вывихов суставов у новорождённых (вытяжение, иммобилизация, гипсование);
• физиотерапию для укрепления суставов, повышения подвижности и профилактики контрактур;
• трудотерапию и логопедические занятия при нарушениях речи, моторики;
• подбор слухового аппарата или установку кохлеарного имплантата при выявлении снижения слуха;
• поддерживающую респираторную терапию при нарушениях дыхания;
• применение пропранолола при наличии пороков сердца^[11].

Хирургическое вмешательство применяется при выраженных вывихах, нестабильности позвоночника или других нарушениях опорно-двигательного аппарата. Оно может включать^[2][6][12]:

• коррекцию вывихов тазобедренных суставов: открытая репозиция при неэффективности закрытого вправления, при выраженных контрактурах или двустороннем вывихе;
• операции на коленных суставах: при нестабильных вывихах выполняется открытая редукция с укорочением бедренной кости и иссечением коллатеральных связок;
• стабилизацию шейного отдела позвоночника: при наличии кифоза без неврологических симптомов показан задний спондилодез в раннем возрасте (до 18 месяцев^[10]); при наличии компрессии спинного мозга — передняя или комбинированная декомпрессия и спондилодез;
• реконструктивные операции на лице, например, при расщелине неба.

Прогноз при синдроме Ларсена в целом благоприятный, особенно при своевременной диагностике и комплексном лечении. Заболевание, как правило, не влияет на продолжительность жизни. Однако качество жизни во многом зависит от выраженности ортопедических нарушений и наличия осложнений со стороны позвоночника или дыхательной системы. При отсутствии лечения возможно развитие тяжёлых деформаций, ограничений подвижности и в редких случаях — неврологических осложнений, включая поражение спинного мозга^[2][13].

Индивидуально.

Ультразвуковое исследование плода является одним из методов раннего выявления синдрома Ларсена. Во время пренатального скрининга могут визуализироваться характерные аномалии, включая множественные вывихи суставов, косолапость, другие аномалии опорно-двигательной системы, а также черепно-лицевые особенности: вдавленную переносицу, выступающий лоб и гипертелоризм. В некоторых случаях отмечается многоводие. Эти признаки позволяют заподозрить синдром Ларсена уже во внутриутробном периоде^[6].

При подозрении на синдром Ларсена в пренатальном периоде рекомендуется плановое кесарево сечение. Это позволяет снизить риск травматизации позвоночника, особенно шейного отдела, при естественных родах^[6].