Карцинома Меркеля
Карцино́ма Ме́ркеля (КМ; ко́жная мелкокле́точная недифференци́рованная карцино́ма, меркело́ма, перви́чная нейроэндокри́нная карцино́ма ко́жи) — редкая и высокоагрессивная нейроэндокринная опухоль кожи, возникающая преимущественно на открытых солнцу участках у пожилых людей. Характерной клинической картиной является быстрорастущий, безболезненный, плотный узел красного или фиолетового цвета. Заболевание отличается высоким метастатическим потенциалом, и на момент постановки диагноза около 50% пациентов имеют локализованную стадию, в то время как у трети уже выявляются регионарные или отдалённые метастазы. Прогноз напрямую зависит от распространённости процесса: пятилетняя выживаемость составляет 55—60 % для локализованной опухоли, снижаясь до 35—40 % при поражении лимфоузлов и до 15 % и ниже при наличии отдалённых метастазов[2][3].
История
Клетка Меркеля была впервые описана немецким гистологом Ф. З. Меркелем в 1875 году как специализированный клеточно-нервный орган, относящийся к диффузной нейроэндокринной системе. Она располагается в базальном слое эпидермиса, волосяных фолликулах и слизистой оболочке полости рта, выполняя функцию механорецептора и обеспечивая осязание. Опухоль, происходящую из этих клеток, впервые описал Токер в 1972 году, охарактеризовав её как трабекулярную карциному кожи и предположив её происхождение из потовой железы. Позже, в 1980 году, Де Вольф-Петерс и соавторы предложили новую гипотезу гистогенеза, связавшую опухоль непосредственно с клеткой Меркеля, и ввели соответствующее нозологическое название — карцинома Меркеля. В 2008 году был обнаружен клонально интегрированный в геном опухолевых клеток палиомавирус клеток Меркеля. Это открытие привело к значительному углублению понимания молекулярной биологии КМ и механизмов её онкогенеза[4][5].
Классификация
Классификация карциномы Меркеля по системе TNM (8-е издание UICC)[6]:
| Категория | Подкатегория | Критерии |
|---|---|---|
| T — первичная опухоль | TX | Первичная опухоль не может быть оценена |
| T0 | Нет данных о первичной опухоли (первичный очаг не выявлен) | |
| Tis | In situ первичная опухоль | |
| T1 | Опухоль ≤ 2 см в наибольшем измерении | |
| T2 | Опухоль > 2 см, но ≤ 5 см в наибольшем измерении | |
| T3 | Опухоль > 5 см в наибольшем измерении | |
| T4 | Опухоль прорастает в подлежащие ткани (мышцы, кости, хрящи) | |
| N — клиническая стадия поражения лимфоузлов | NX | Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены |
| N0 | Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах | |
| N1 | Метастазы в регионарных лимфатических узлах | |
| N2 | Транзитные метастазы без поражения регионарных лимфоузлов | |
| N3 | Транзитные метастазы и поражение регионарных лимфоузлов | |
| pN — патологическая стадия поражения узлов | pNX | Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены |
| pN0 | Нет метастатического поражения лимфоузлов | |
| pN1 | Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов | |
| pN1a(sn) | Микрометастазы, выявленные только при биопсии сторожевого лимфоузла | |
| pN1a | Микрометастазы после лимфаденэктомии | |
| pN1b | Макрометастазы в лимфоузлах (клинически явные) | |
| pN2 | Транзитные метастазы без поражения регионарных лимфоузлов | |
| pN3 | Транзитные метастазы с поражением регионарных лимфоузлов | |
| M — отдалённые метастазы | M0 | Отдалённых метастазов нет |
| M1 | Наличие отдалённых метастазов | |
| M1a | Метастазы в кожу, подкожную клетчатку или отдалённые лимфоузлы | |
| M1b | Метастазы в лёгкие | |
| M1c | Метастазы в другие висцеральные органы |
Группировка критериев TNM для определения стадии КМ (клиническая)[6]:
| Стадия | T | N | M |
|---|---|---|---|
| Стадия 0 | Tis | N0 | M0 |
| Стадия I | T1 | N0 | M0 |
| Стадия IIA | T2, T3 | N0 | M0 |
| Стадия IIB | T4 | N0 | M0 |
| Стадия III | Любая T | N1, N2, N3 | M0 |
| Стадия IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Группировка критериев TNM для определения стадии КМ (патоморфологическая)[6]:
| Стадия | T | N | M |
|---|---|---|---|
| Стадия 0 | Tis | N0 | M0 |
| Стадия I | T1 | N0 | M0 |
| Стадия IIA | T2, T3 | N0 | M0 |
| Стадия IIB | T4 | N0 | M0 |
| Стадия IIIA | T0 | N1b | M0 |
| T1, T2, T3, T4 | N1a(sn), N1a | M0 | |
| Стадия IIIB | T1, T2, T3, T4 | N1b, N2, N3 | M0 |
| Стадия IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Этиология
Исследования связывают этиологию КМ с плюрипотентными стволовыми клетками дермы, которые в процессе злокачественной трансформации приобретают нейроэндокринную дифференцировку. В развитии этого заболевания ключевую роль играют два основных этиологических фактора: мутагенное воздействие ультрафиолетового излучения и инфицирование полиомавирусом клеток Меркеля. При вирус-ассоциированном канцерогенезе вирус интегрируется в геном клетки, что приводит к экспрессии онкобелков — большого и малого опухолевых антигенов. Эти белки инициируют процесс онкогенеза, главным образом через инактивацию важнейших опухолевых супрессоров TP53 и RB1. Среди основных факторов риска заболевания выделяют пожилой возраст, белый цвет кожи, состояние иммуносупрессии, интенсивное воздействие ультрафиолетового излучения, а также наличие в анамнезе таких заболеваний, как множественная миелома или хронический лимфоцитарный лейкоз[6][7].
Патогенез
Патогенез КМ связан с комплексным взаимодействием вирусной инфекции, факторов окружающей среды и нарушений иммунного надзора. В большинстве случаев развитие опухоли инициируется инфицированием полиомавирусом клеток Меркеля, который в норме протекает бессимптомно. При ослаблении иммунного контроля, вызванного старением, ятрогенной иммуносупрессией или ВИЧ-инфекцией, происходит клональная интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина. Интегрированный вирус теряет способность к репликации, но начинает постоянно экспрессировать онкобелки — большой и малый T-антигены. Большой T-антиген связывает и инактивирует ключевые белки-супрессоры опухолевого роста TP53 и RB1, что приводит к неконтролируемому делению клеток. Малый T-антиген стимулирует пролиферацию, нарушая функцию протеинфосфатазы 2A и усиливая кэп-зависимую трансляцию. Дополнительным фактором, способствующим злокачественной трансформации, является ультрафиолетовое излучение, которое индуцирует вторичные мутации. В вирус-негативных случаях КМ, которые характеризуются значительно более высокой мутационной нагрузкой, ультрафиолет выступает основным мутагенным фактором. Общим для всех типов опухоли механизмом является уклонение от иммунного ответа, в частности за счёт повышенной экспрессии PD-L1, что приводит к истощению и подавлению активности T-лимфоцитов[2][6].
Макроскопически КМ обычно представляет собой одиночный, безболезненный узел розового, красного или фиолетового оттенка. Эта опухоль преимущественно локализуется на участках кожи, подверженных инсоляции, и чаще всего встречается у пожилых людей. Размер новообразования может широко варьироваться от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, составляя в среднем около 2 см в диаметре[7].
При микроскопическом исследовании опухоль характеризуется гнёздными и солидными скоплениями мелких мономорфных клеток. Клеточные ядра имеют округлую форму и содержат характерный дисперсный хроматин, который часто описывается как имеющий вид «соли и перца»[7].
Эпидемиология
Наибольшая заболеваемость КМ зарегистрирована в Австралии, где стандартизированные по возрасту показатели составляют от 0,82 до 2,5 случая на 100 000 населения в год. За ней следуют Новая Зеландия с показателями 0,88—0,96 и США с показателями 0,66—0,79 на 100 000 человек. Среди европейских стран заболеваемость относительно схожа: во Франции она составляет 0,25 на 100 000 человеко-лет, в Испании — 0,31, в Шотландии — 0,3, в Нидерландах — 0,35. При этом в скандинавских странах заболеваемость несколько ниже: в Швеции — 0,19, а в Финляндии — 0,12 случая на 100 000 населения. В Российской Федерации, по оценкам, ежегодно регистрируется около 650 новых случаев заболевания. В большинстве регионов мира наблюдается значительный рост заболеваемости, который в период с 1985 по 2013 год достиг трёх-пятикратного увеличения. Этот рост связывают со старением населения. Рост заболеваемости может быть обусловлен как истинным увеличением числа случаев, связанным с усилением воздействия факторов риска, так и совершенствованием диагностических иммуногистохимических методов и улучшением системы регистрации заболеваний[7][8].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина КМ характеризуется появлением быстрорастущего, безболезненного, плотного узла красно-фиолетового цвета на коже, подверженной инсоляции, преимущественно в области головы и шеи, а также на конечностях. Однако в ряде случаев опухоль может проявляться как глубоко расположенный подкожный узел без видимых изменений кожи. Наиболее частой локализацией являются участки тела, регулярно подвергающиеся воздействию солнца: голова и шея, на которые приходится около 43 % случаев, и верхние конечности — 24 %. На момент постановки диагноза лишь примерно у половины пациентов заболевание является локализованным, в то время как у значительной части больных уже имеются метастазы: регионарные лимфатические узлы поражаются в 35 % случаев, а отдалённые метастазы выявляются у 13 % пациентов[2][7]
Инструментальные исследования
Дерматоскопия: при КМ преобладает красный цвет, соответствующий либо многочисленным сосудам, либо разлитой эритеме. Дополнительной характерной дерматоскопической чертой является молочно-красная или розовая бесструктурная окраска, которая может визуализироваться как в виде розового фона, так и в виде мелких округлых зон. В очаге поражения могут присутствовать сосуды различных морфологических типов, включая точечные, клубочковые, древовидные и линейные неправильные сосуды. Обычно наблюдается сочетание более чем одного типа сосудов, формирующее так называемый полиморфный сосудистый паттерн, хотя описаны и случаи с моноформными сосудами. Также часто встречаются белые бесструктурные участки[8].
Гистологическое исследование биоптата опухоли: КМ характеризуется гнёздными и солидными разрастаниями, состоящими из мономорфных клеток небольшого размера. Ключевым цитологическим признаком являются округлые ядра этих клеток, которые содержат характерный мелкогранулярный хроматин, создающий типичный рисунок, описываемый как «соль и перец»[6][7].
При проведении иммуногистохимического исследования КМ демонстрирует характерный иммунофенотип, подтверждающий как её эпителиальное, так и нейроэндокринное происхождение. Опухолевые клетки позитивны по цитокератину 20, что является ключевым маркером эпителиальной дифференцировки и проявляется в виде характерного параметрического или пунктирного паттерна окрашивания. Одновременно с этим выявляется экспрессия нейроэндокринных маркеров, наиболее значимыми из которых являются синаптофизин и хромогранин А[6][7].
Для исключения метастатического поражения органов проводится комплексное обследование с использованием компьютерной томографии, ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии[6][7].
Диагностические критерии
Американская ассоциация дерматологов предложила использовать аббревиатуру AEIOU для ранней диагностики КМ[9]:
- A — asymptomatic — бессимптомность;
- E — expanding rapidly — быстрое увеличение (рост);
- I — immune suppression — угнетение иммунитета (фоновое состояние);
- O — older than 50 years age — возраст старше 50 лет;
- UV-exposed — возникновение на облучаемых ультрафиолетом участках кожи.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика КМ проводится со следующими заболеваниями: базальноклеточный рак кожи, меланома, плоскоклеточный рак кожи, дерматофиброма, кератоакантома, кожные проявления метастатических карцином, а также саркома мягких тканей[2].
Осложнения
Лечение КМ сопряжено с риском развития специфических осложнений, характерных для каждого метода. Хирургическое вмешательство, особенно широкое иссечение с лимфодиссекцией, может вызывать нарушения заживления раны, лимфедему и функциональные нарушения. Лучевая терапия приводит к острым осложнениям, например, эритеме, десквамации кожи, а также к отдалённым осложнениям — фиброзу, невропатии и лимфедеме. Иммунотерапия ингибиторами PD-1/PD-L1 связана с риском иммуноопосредованных реакций, например, дерматит, колит, пневмонит и различные эндокринопатии. При комбинированном лечении наблюдается кумулятивная токсичность[2].
Лечение
Основным методом лечения первичной опухоли и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при КМ является хирургическое иссечение. Для снижения высокого риска местного рецидива рекомендуется выполнение широкого иссечения с отступом от видимых краёв опухоли на 1—3 см. В случаях, когда радикальное удаление невозможно из-за распространённости процесса, высокой эффективностью обладает лучевая терапия, к которой опухоль обладает значительной чувствительностью, а стандартные дозы облучения составляют 50—60 Гр. При наличии отдалённых метастазов может рассматриваться химиотерапия схемами на основе этопозида в комбинации с карбоплатином или цисплатином, однако её применение ограничено низкой эффективностью и выраженной токсичностью. При метастатической КМ высокой эффективностью обладает иммунотерапия, в частности применение анти-PD-L1 терапии (авелумаб). В качестве альтернативных вариантов могут рассматриваться анти-PD-1 препараты (пембролизумаб, ниволумаб)[6][7].
Прогноз
Прогноз заболевания напрямую зависит от стадии: пятилетняя общая выживаемость составляет около 55—60 % для локализованной формы, 35—40 % при поражении регионарных лимфоузлов и 15 % или ниже при наличии отдалённых метастазов. Биопсия сторожевых лимфоузлов является ключевым прогностическим инструментом, так как её отрицательный результат ассоциирован со значительным улучшением выживаемости. Размер первичной опухоли также важен: пациенты с опухолями менее 2 см имеют более благоприятный прогноз. Женский пол и локализация опухоли на верхних конечностях независимо связаны с лучшей выживаемостью. При вирус-позитивной КМ наличие антител к онкобелкам вируса, в частности к большому T-антигену, ассоциировано с лучшим прогнозом[2].
Диспансерное наблюдение
Унифициованные рекомендации, определяющие частоту и интенсивность динамического наблюдения за пациентами с КМ, отсутствуют. Ключевыми задачами диспансерного наблюдения являются своевременное выявление локального рецидива и отдалённых метастазов, а также обеспечение необходимой психосоциальной поддержки пациентам[6].
План динамического наблюдения после лечения у больных с КМ[6]:
| Объём обследования | Стадия заболевания | 1—3-й год наблюдения | 4—5-й год наблюдения | 6—10-й год наблюдения |
|---|---|---|---|---|
| Физикальный осмотр (осмотр кожи и лимфоузлов) | I—II | Каждые 3 месяца | Каждые 6 месяцев | Каждые 12 месяцев |
| III—IV | Каждые 3 месяца | Каждые 6 месяцев | Каждые 6 месяцев | |
| Ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов | I—II | Каждые 3 месяца | Каждые 6 месяцев | По показаниям |
| III—IV | Каждые 3 месяца | Каждые 6 месяцев | По показаниям | |
| Лучевая диагностика (компьютерная томография/магнитно-резонансная томография/позитронно-эмиссионная томография) | I—II | Каждые 3 месяца | Каждые 6 месяцев | По показаниям |
| III—IV | Каждые 6 месяцев | Каждые 6 месяцев | По показаниям |
Примечания
Литература
- Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». Карцинома Меркеля (рус.). Рубрикатор клинический рекомендаций. Министерство Здравоохранения Российской Федерации (2024). Дата обращения: 4 октября 2025.
- Вертиева Е. Ю., Тертычный А. С., Дубинич А. Д., Константинова З. Е. Клинический случай карциномы Меркеля // Российский журнал кожных и венерических болезней : Журнал. — 2021. — Т. 24, № 6. — С. 529—535. — doi:10.17816/dv105705.
