Лимфатическая мальформация

Выделяют врождённую ЛМ и приобретённую ЛМ^[1].

Клинически выделяют следующие формы ЛМ^[2]:

• кистозная ЛМ;
• генерализованная;
• капошиформный лимфангиоматоз;
• болезнь Горхема — Стоута (массивный остеолиз);
• канальцевая ЛМ.

Гистологически кистозная ЛМ делится на^[1][2]:

• макрокистозные ЛМ — обычно выглядят как солитарные образования различных размеров, состоящие из множественных крупных кист, заполненных жидкостью. Чаще всего они локализуются в области шеи;
• микрокистозные ЛМ — представляют собой более мелкие кистозные образования, заполненные жидкостью, и локальные диффузные инфильтративные поражения. Они могут возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек, при этом чаще всего локализуются в полости рта, глотке и на языке;
• смешанные ЛМ — характеризуются наличием одновременно макрокистозных и микрокистозных компонентов;
• лимфангиоматоз (также называемый генерализованной лимфатической аномалией или диффузной ЛМ) — включает в себя диффузные и мультицентрические пролиферативные поражения, затрагивающие множество органов.

Точная этиология ЛМ неизвестна, но ключевым механизмом признаны нарушения лимфангиогенеза из-за дисфункции сигнальных путей PI3K/AKT и mTOR. Врождённые формы заболевания возникают вследствие внутриутробной блокады лимфотока, причины которой не установлены. Кистозные ЛМ нередко ассоциированы с хромосомными аномалиями, такими как трисомии 13, 18 и 21, а также с синдромами Нунан, Тёрнера и Дауна^[1][3].

Приобретённые ЛМ могут развиваться после травм, операций или на фоне хронического лимфостаза, повреждающих лимфодренажную систему. Инфекция или кровоизлияние в мальформацию, как описано в литературе, способны вызывать её быстрый рост^[1].

В основе развития ЛМ лежат молекулярно-генетические нарушения, возникающие на разных этапах формирования лимфатической системы^[2][4]:

• наиболее часто обнаруживаются мутации в гене PIK3CA, который кодирует один из важнейших регуляторных белков внутриклеточной передачи сигнала. Эти мутации приводят к стойкой активации сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, что вызывает неконтролируемое деление, повышенную способность к разрастанию и выживанию лимфатических эндотелиальных клеток. Из-за этого формируются аномальные лимфатические сосуды, которые не способны функционировать должным образом;
• помимо этого, в формировании ЛМ участвует и сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK. Мутации в гене NRAS обнаруживаются в эндотелиальных клетках при некоторых формах заболевания, особенно при генерализованной ЛМ и кистозной ЛМ костей. Такие мутации также вызывают избыточную пролиферацию клеток и делают возможным развитие обширных и множественных очагов поражения;
• важную роль играет нарушение регуляции факторов роста сосудов, в первую очередь фактора роста эндотелия сосудов типа C (VEGF-C) и его рецепторов. В норме VEGF-C необходим для правильного формирования лимфатической сети во время эмбрионального развития, однако его избыточная экспрессия в лимфатических эндотелиальных клетках приводит к хаотичному разрастанию лимфатических сосудов;
• согласно современным представлениям, в патогенезе ЛМ также задействованы сигнальный путь Wnt/β-катенин, который контролирует дифференцировку лимфатических сосудов, и воспалительные механизмы. В очагах поражения нередко формируются лимфоидные скопления, напоминающие структуру лимфатических узлов, а также обнаруживаются макрофаги определённого типа (М2), которые выделяют факторы роста и поддерживают воспаление. Это позволяет рассматривать ЛМ не только как порок развития, но и как заболевание, в котором важную роль играет хроническое воспаление;
• некоторые исследования показывают, что в основе заболевания могут лежать нарушения на уровне клеток-предшественников. При микрокистозных формах, которые особенно трудно поддаются лечению, обнаружена особая популяция клеток — лимфатических стволовых клеток-предшественников. Они разбросаны среди аномальных сосудов и, вероятно, служат источником постоянного образования новых очагов, что объясняет высокую частоту рецидивов при таких формах заболевания.

Микроскопически ЛМ характеризуется наличием расширенных лимфатических каналов, расположенных в дерме и нередко распространяющихся в подкожную клетчатку. Более глубокие сосуды имеют крупный калибр и толстые стенки, содержащие гладкомышечные клетки. Просвет каналов заполнен лимфатической жидкостью, в которой часто встречаются эритроциты, лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Стенки образований выстланы уплощёнными эндотелиальными клетками, а окружающая строма представлена соединительной тканью с наличием множества лимфоидных и других воспалительных клеток. В некоторых случаях отмечаются акантоз и гиперкератоз прилегающего эпидермиса^[5].

ЛМ относятся к редким сосудистым образованиям: они составляют 4 % всех сосудистых опухолей и около 25 % всех доброкачественных сосудистых опухолей у детей, а общая распространённость оценивается в 1 случай на 2000-4000 новорождённых. Хотя ЛМ может проявиться в любом возрасте, чаще всего заболевание выявляется в перинатальном периоде или в раннем детстве. Данные о гендерных различиях противоречивы: большинство исследований указывают на равную распространённость у лиц мужского и женского пола, однако некоторые авторы сообщают о преобладании заболевания у женщин, в то время как другие приводят соотношение 3:1 в пользу мужчин^[2][5].

Клинически ЛМ проявляется множественными сгруппированными или рассеянными везикулярными папулами с лимфатическим или геморрагическим содержимым. В области гениталий поверхность может быть бородавчатой. Приобретённая форма чаще всего локализуется в подмышечных, паховых областях и на гениталиях, нередко в сочетании с лимфедемой. Сопутствующие симптомы могут включать зуд, боль, жжение, лимфорею, инфицирование, а также косметические дефекты^[3][5].

Ультразвуковое исследование: ЛМ классифицируются по данным исследования как макрокистозные, когда отдельные аномальные каналы превышают 10 мм в диаметре, и как микрокистозные, когда отдельные каналы имеют размер менее 10 мм; возможно также сочетание обоих типов. Макрокистозные формы визуализируются как многодольчатые кистозные образования, тогда как микрокистозные очаги выглядят нечёткими и гиперэхогенными из-за множества перегородок между мелкими стенками кист. Микрокистозные формы обычно характеризуются большей инфильтрацией и склонностью к внутренним кровоизлияниям. Смешанные очаги включают как кистозные, так и солидные компоненты, что связано с размером кист и их формой при ультразвуковом исследовании. Цветовое допплеровское картирование позволяет выявлять сосудистые каналы внутри перегородок. В случаях геморрагических или воспалительных осложнений в кистах могут наблюдаться уровни жидкости^[6].

При компьютерной томографии большинство ЛМ визуализируются как однородные кистозные образования, однако некоторые могут выглядеть неоднородными из-за наличия в очагах белковых, жидких, кровяных или жировых включений. Кистозные ЛМ обычно имеют чёткие контуры, мультикистозное строение и могут демонстрировать слабое усиление перегородок или стенки после внутривенного введения контрастного препарата^[6].

При магнитно-резонансной томографии очаги имеют многодольчатое перегородчатое строение. Они характеризуются изо- или гипоинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях, а также в режиме подавления сигнала от жира, поскольку эти кистозные образования могут быть различных размеров и часто заполнены жидкостью. Внутри очагов могут наблюдаться уровни жидкости. Чистые ЛМ не накапливают контрастный препарат внутри, так как полностью состоят из полостей, заполненных жидкостью и не сообщающихся с венозной системой. Контрастные препараты усиливают сигнал от периферических стенок и перегородок очага, причём усиление капсул и стенок особенно выражено при макрокистозных формах. Микрокистозные ЛМ не демонстрируют значимого усиления. Также может наблюдаться окружающий отёк (лимфедема)^[6].

Дерматоскопия: описываются два различных дерматоскопических паттерна: жёлтые лакуны, окружённые бледными перегородками без включения крови, а также жёлто-розовые лакуны, чередующиеся с тёмно-красными или синеватыми лакунами, что соответствует наличию кровяных включений. Также важным дерматоскопическим признаком является феномен «гипопиона» — переход цвета от тёмного к светлому в некоторых лакунах^[3].

Дифференциальная диагностика ЛМ проводится со следующими заболеваниями^[3][5]:

• меланома кожи;
• опухоль Дабска;
• герпетиформный дерматит;
• кожные проявления простого герпеса;
• липомы;
• кожные проявления метастатических опухолей;
• кожные проявления нейрофиброматоза 1-го типа;
• опоясывающий лишай;
• лимфангиэктазия;
• синдром Стюарта — Тривса.

ЛМ в зависимости от локализации могут приводить к различным осложнениям. При расположении в области головы и шеи они способны вызывать дисфагию, сдавление дыхательных путей, проблемы с кормлением, ограничение подвижности шеи, а также синдром верхней полой вены. При локализации в брюшной полости или забрюшинном пространстве ЛМ могут становиться причиной кишечной непроходимости, заворота кишки, ишемии кишки, портальной гипертензии, обструкции мочевыводящих путей, болей в животе или его вздутия^[1].

Медикаментозная терапия ЛМ включает использование различных групп препаратов^[2]:

• ингибиторы фосфодиэстеразы-5: вызывают расслабление гладкой мускулатуры, улучшают лимфатический дренаж. Микрокистозные формы могут быть резистентны к данному лечению;
• неселективные бета-адреноблокаторы: снижают экспрессию факторов VEGF, угнетая ангиогенез. В экспериментах подавляют пролиферацию, миграцию и дифференцировку эндотелиальных клеток;
• ингибиторы mTOR: блокируют сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, подавляют экспрессию PROX1 и VEGFR-3, избирательно угнетают рост аномальных лимфатических сосудов. Эффективны при микрокистозных формах;
• таргетные препараты: ингибиторы PI3K, AKT, MAPK, тирозинкиназ, VEGF-A, а также модуляторы BMP, Wnt, ингибиторы JAK, блокаторы кальциевых каналов и активаторы калиевых каналов находятся на разных стадиях исследований.

К возможным методам хирургического лечения ЛМ относятся^[2]:

• иссечения ЛМ остаётся методом выбора. Однако ввиду инфильтративного роста и близости к важным структурам полное удаление часто невозможно;
• склеротерапия: применяется при невозможности полного хирургического удаления или высокой сложности операции. Методика эффективна преимущественно при макрокистозных формах, при микрокистозных — значительно менее эффективна;
• радиочастотная абляция: разрушает ткань очага с минимальным повреждением окружающих структур. Применяется как метод выбора при микрокистозных формах в полости рта и глотки, особенно на языке. Позволяет выполнить субмукозную резекцию крупных образований, обтурирующих глотку, с остановкой кровотечения и сохранением важных анатомических структур.

ЛМ представляют собой доброкачественные новообразования и характеризуются благоприятным прогнозом. Риск злокачественной трансформации крайне низок (единичные случаи).

Кожные формы заболевания крайне редко влияют на общее самочувствие пациентов. Пациенты, как правило, ведут полноценную здоровую жизнь и обращаются за медицинской помощью преимущественно по косметическим соображениям. ЛМ имеют высокую склонность к местному рецидивированию, если не удалены полностью^[5].

Пациентам с ЛМ показано диспансерное наблюдение с привлечением педиатра или терапевта и профильного хирурга, в зависимости от зоны поражения с проведением контрольных обследования, частота и объём которых определяются индивидуально^[5][7].

Специфической профилактики возникновения ЛМ не существует. При подозрении на патологию при пренатальном ультразвуковом скрининге, антенатальная тактика заключается в плановом рациональном ведении беременности^[7].