Пенистые клетки

Пенистые клетки впервые были обнаружены в атеросклеротических бляшках и получили своё название из-за внешнего вида — под микроскопом они напоминали пену. В XIX веке появилась гипотеза о том, что пенистые клетки образуются из макрофагов субэндотелиального пространства сосудов в результате захвата окислённых липопротеинов низкой плотности. Позже стало известно, что макрофаги превращаются в пенистые клетки при воспалительных болезнях: в синовиальной жидкости — при ревматоидном артрите, в жировой ткани — при сахарном диабете, в почках — при острой и хронической почечной недостаточности, в головном мозге — при энцефалитах (например, при инфицировании Chlamydia pneumoniae и Mycobacterium tuberculosis, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом^[6][2].

Макрофаги трансформируются в пенистые клетки в острую фазу воспаления. В эту фазу повреждённые ткани выделяют макрофаг-колониестимулирующий фактор, который запускает дифференцировку моноцитов в макрофаги. Макрофаги отвечают снижением экспрессии АТФ-связанных кассетных транспортёров холестерина А1 и G1 и аполипопротеина Е, усилением экспрессии ферментов синтеза холестерина^[6]. Активация провоспалительных сигнальных путей инактивирует липидные сенсоры макрофагов, контролирующие липидный обмен, и макрофаги начинают накапливать липиды. Липидные включения усиливают воспалительные сигнальные каскады, усиливающие защитную функцию макрофагов^[2].

Считается, что M. tuberculosis запускает нарушение липидного обмена через толл-подобные рецепторы 2. В исследованиях показано, что инфицирование макрофагов M. tuberculosis и трансфекция экзогенной 15-липооксигеназы в пенистые клетки запускает образование и накопление эфиров простагландина Е2 и 15-гидроксиэйкосатетраеновой кислоты в липидных включениях пенистых клеток. В эксперименте на мышах Ch. pneumoniae вызывали «инфекционный» атеросклероз. Бактерии активировали макрофаги через толл-подобные рецепторы 2 и 4, адаптер белка раннего ответа миелоидной дифференцировки, сигнальные белки IRF3 и TRIF и активацию фермента JNK, что приводит к снижению экспрессии рецепторов активаторов пролиферации пероксисом-γ1^[6].

Некоторые вирусы перепрограммируют липидный обмен в макрофагах. Вирусы иммунодефицита человека, Эбола, Марбурга, гриппа используют рафты, обогащённые холестерином и сфингомиелином для проникновения в клетку, сборки и выхода из клетки. Вирусы иммунодефицита человека нуждаются в переносе холестерина в специализированные рафты на стадии сборки вирусных частиц^[6].

Высокая концентрация холестерина при атеросклерозе подавляет в макрофагах экспрессию классических рецепторов липопротеинов низкой плотности, поэтому макрофаги преимущественно поглощают модифицированные липопротеины. Этот процесс не контролируется по механизму отрицательной обратной связи. В результате макрофаги пересыщаются холестерином и превращаются пенистые клетки. Пенистые клетки вначале удаляют избыток холестерина из крови, но теряют способность к миграции и начинают откладываться в стенке сосудов, образуя жировые полоски^[7][8].

Пенистые клетки не просто накапливают липиды — они участвуют в развитии и завершении острого воспаления. В начале воспаления макрофаги М1 и пенистые клетки активно поглощают патогены, продуцируют провоспалительные факторы и кислородные метаболиты. На 1—3-е сутки пенистые клетки начинают секретировать противовоспалительные факторы, которые привлекают моноциты из кровеносных сосудов (макрофаги М2). Повышенная концентрация холестерина и жирных кислот в пенистых клетках активирует апоптоз: на поверхности клеток появляется фосфолипид фосфатидилсерин — сигнал макрофагам М2 к поглощению пенистых клеток. После поглощения пенистых клеток макрофаги М2 секретируют медиаторы восстановительной стадии воспаления^[2][6]. Однако в некоторых случаях пенистые клетки могут провоцировать обострение хронического воспаления — при несостоятельном апоптозе, нарушении баланса секреции про- и противовоспалительных медиаторов в макрофагах, дефекте клиренса апоптозных клеток^[6].

При атеросклерозе тромбоциты и эндотелиоциты активируют пенистые клетки жировых полосок. В ответ пенистые клетки вырабатывают тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин 1, окись азота, простациклин, трансформирующий фактор роста β и фактор некроза опухолей α. Эти вещества привлекают гладкомышечные клетки и лейкоциты. Гладкомышечные клетки мигрируют из медии артерий в интиму, разрастаются и производят макромолекулы внеклеточного матрикса, а лейкоциты поддерживают воспаление. Кроме того, пенистые клетки продуцируют металлопротеиназы и катепсины матрикса. Эти ферменты разрушают коллаген и эластин, что снижает прочность фиброзной бляшки и повышает вероятность её разрыва^[7][9].

На ранних стадиях ксантомы представляют собой скопление пенистых клеток. В старых очагах преобладают фибробласты и новообразованные коллагеновые волокна, окружающие группы пенистых клеток. В дальнейшем фиброзная ткань замещает пенистые клетки^[3].

В протоках предстательной железы за пределами опухолевой ткани выявлены участки с крупными пенистыми клетками. Учёные считают эти клетки негативным прогностическим фактором и возможной мишенью для разработки лечения^[4].

Гигантские CD68-позитивные макрофаги с пенистой цитоплазмой характерны для IIIC и IV стадии рака яичника. Эти клетки статистически значимо ассоциировались с прогрессированием и рецидивированием рака яичника^[5].