Синдром Бёрта — Хогг — Дьюбе

Самый ранний возможный случай этого заболевания в медицинской литературе был зафиксирован ещё в 1925 году Бурнье и Рейсеком, которые описали перифолликулярные фибромы на лице 56-летней женщины. Триходискомы впервые были выделены как отдельное явление в 1974 году Закхеймом и Пинкусом, но их связь с синдромом Бёрта — Хогг — Дьюбе (СБХД) была установлена только позднее. Первый случай СБХД с системными проявлениями описали Хорнштейн и Кникенберг: они обнаружили характерные фиброфолликуломы у двух сиблингов и их отца, у которых также были выявлены полипы толстой кишки. Синдром был впервые детально описан в 1977 году тремя канадскими врачами — Артуром Бёртом, Джорджиной Хогг и Уильямом Дьюбе. Они изучали семью с наследственным раком щитовидной железы и обнаружили, что у многих её членов присутствовали фиброфолликуломы, триходискомы и акрохордоны, которые впоследствии стали классическими симптомами этого заболевания. Первый случай спонтанного пневмоторакса, ассоциированного с СБХД, был описан в 1986 году, а первый случай рака почки — в 1993-м. Наличие лёгочных кист у пациентов с СБХД подтвердили в 1999 году^[2][3][4].

Генетический локус, связанный с СБХД, был картирован на 17-й хромосоме в 2001 году. Год спустя было установлено, что причиной заболевания являются мутации в гене FLCN, кодирующем белок фолликулин. На 2025 год это единственный известный ген, ассоциированный с данным синдромом. В семьях с СБХД выявлено более 200 патогенных вариантов мутаций (сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации, нарушения сплайсинга). Большинство из них приводят к укорочению белка, что предположительно вызывает потерю функции фолликулина. Хотя мутации часто наследуются от поражённого родителя, возможны и de novo случаи у пациентов без семейного анамнеза^[5].

На сегодняшний день чёткой корреляции между типом или локализацией мутаций в FLCN и фенотипическими проявлениями не установлено. Пенетрантность БХД считается высокой, но экспрессивность заболевания значительно варьирует как между членами одной семьи, так и между разными семьями. У некоторых носителей мутаций FLCN единственным клиническим проявлением являются лёгочные кисты или рецидивирующие пневмотораксы^[5].

Ген FLCN классифицируется как ген-супрессор опухолевого роста. Точная функция фолликулина, который экспрессируется в большинстве тканей, до конца не изучена. Считается, что он участвует в регуляции роста и пролиферации клеток через взаимодействие с сигнальным путём mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих)^[5].

Механизмы образования лёгочных кист при нарушении функции фолликулина остаются не до конца ясными. Предполагается, что в этом процессе задействованы несколько нарушенных сигнальных путей, включая mTOR и AMP-активируемую протеинкиназу, а также нарушения клеточной адгезии и дисбаланс в гомеостазе внеклеточного матрикса. Также имеется гипотеза о том, что кисты могут формироваться вследствие дефицита межклеточной адгезии, который со временем приводит к расширению альвеолярных пространств — особенно в тех участках лёгких, где объём альвеол изменяется во время дыхательного цикла. Эта «гипотеза растяжения» объясняет преимущественно субплевральное и базальное расположение кист при СБХД^[5].

Новые данные свидетельствуют о сниженной активности Wnt-сигнального пути в мезенхимальных клетках с дефицитом FLCN, что связано с ингибирующим эффектом транскрипционного фактора TFE3. Эти находки позволяют предположить, что нарушение Wnt-зависимой межклеточной коммуникации в процессе развития лёгких может способствовать формированию кист при СБХД^[5].

Патогенез рака почки при СБХД связан с нарушением функции гена FLCN. Рак почки у пациентов с СБХД существенно отличается от других форм. Помимо характерного гистологического строения (преимущественно хромофобные и смешанные онкоцитарные/хромофобные опухоли), эти новообразования демонстрируют аномалии числа копий ДНК в дополнение к соматическим мутациям FLCN. В отличие от спорадических случаев рака почки, которые обычно происходят из клеток проксимальных канальцев, опухоли при СБХД берут начало из дистальных отделов нефрона^[5].

СБХД представляет собой редкое генетическое заболевание с распространённостью в общей популяции около 1,86 случая на 1 миллион человек, без существенных гендерных различий — 1,86 на миллион у мужчин и 1,88 на миллион у женщин^[6].

СБХД характеризуется значительной фенотипической гетерогенностью. Носители мутаций гена FLCN могут быть полностью бессимптомными или демонстрировать различные комбинации кожных, лёгочных и почечных проявлений. Классическая клиническая картина включает кожные поражения (фиброфолликуломы) и рецидивирующие спонтанные пневмотораксы, развивающиеся на фоне множественных лёгочных кист. Однако в некоторых случаях заболевание может проявляться исключительно лёгочными кистами или повторяющимися пневмотораксами без каких-либо кожных или почечных симптомов^[5].

• Лёгочные проявления: более чем у 80 % пациентов с СБХД выявляются множественные двусторонние лёгочные кисты. Хотя эти изменения могут обнаруживаться уже у молодых взрослых, в большинстве случаев они проявляются в возрасте 40—50 лет. Характерной особенностью кист при БХД является их склонность к разрывам, что приводит к развитию спонтанного пневмоторакса с высоким риском рецидивов. За исключением эпизодов пневмоторакса, лёгочные кисты при БХД обычно протекают бессимптомно или сопровождаются лишь незначительными проявлениями в виде лёгкого кашля или одышки при физической нагрузке. Это характерно даже для пациентов с обширным поражением лёгких. В литературе описаны отдельные случаи сочетания СБХД с лёгочной аденокарциномой, атипичной аденоматозной гиперплазией и микронодулярными гиперплазиями пневмоцитов. Однако на 2025 год чёткая связь между БХД и развитием лёгочных опухолей не установлена^[5].
• Кожные проявления: характерны фиброфолликуломы и триходискомы, которые представляют собой гамартомы эпителия волосяного фолликула и перифолликулярной ткани. Фиброфолликуломы и триходискомы выглядят как белесоватые или телесного цвета куполообразные папулы диаметром 2—3 мм с гладкой поверхностью. Типичная локализация — лицо, заушная и шейная области, верхняя часть груди. Третьим по частоте кожным проявлением являются акрохордоны — небольшие мягкие доброкачественные образования телесного цвета на тонкой ножке, расположенные преимущественно на веках, шее и в подмышечных областях. Кожные поражения обычно выявляются в возрасте 30—40 лет, крайне редко до 25 лет. Количество элементов может варьироваться: от единичных до нескольких сотен. Описаны и другие кожные проявления СБХД: комедоноподобный и кистозный варианты фиброфолликулом, перифолликулярные фибромы, соединительнотканные невусы, множественные ангиоматозные узелки, липомы, ангиолипомы и ангиофибромы^[5].
• Опухоли почки представляют наиболее серьёзное проявление СБХД. Они развиваются примерно у 30 % пациентов с этим синдромом, причём риск развития рака почки у больных СБХД в семь раз выше по сравнению с общей популяцией. Характерной особенностью СБХД-ассоциированных почечных опухолей является их мультифокальный и двусторонний характер (более чем в половине случаев), а также разнообразное гистологическое строение. Злокачественный потенциал этих опухолей варьирует от доброкачественных онкоцитом (около 5 % случаев) до злокачественных почечно-клеточных карцином (примерно 70—80 % случаев)^[5].
• Иные проявления: у пациентов с СБХД в литературе описаны различные доброкачественные и злокачественные опухоли (онкоцитома околоушной железы, рабдомиома, аденома паращитовидной железы, рак молочной железы, колоректальный рак). Однако на 2025 год убедительных доказательств причинной связи этих опухолей с мутациями гена FLCN не установлено^[5].

Компьютерная томография является ключевым методом диагностики. В лёгких характерно наличие множественных тонкостенных двусторонних кист на фоне нормальной лёгочной ткани. Кисты демонстрируют значительное разнообразие по размеру (от нескольких миллиметров до 2 см и более, хотя большинство не превышает 1 см), форме (круглые, овальные или неправильные) и количеству (от единичных до более 400 образований). Типичными особенностями являются тонкие равномерные стенки кист и преимущественное расположение в базальных, субплевральных и парамедиастинальных отделах лёгких. Крупные кисты часто имеют сложное дольчатое строение с множественными перегородками. У большинства пациентов обнаруживается около 20 кист, занимающих не более 30 % объёма лёгких^[5].

При спирометрии выявляются сохранные значения ОФВ1, ФЖЕЛ, их соотношения и общей ёмкости лёгких. Средний остаточный объём часто умеренно увеличен^[5].

При подозрении на опухолевые образования почек проводится гистологическое исследование ткани почки, полученного путём биопсии^[5].

Диагноз подтверждается выявлением мутации в гене FLCN методом секвенирования^[5].

Основные критерии^[7]:

1. Наличие ≥ 5 фиброфолликулом или триходиском, из которых хотя бы одна:
   • подтверждена гистологически;
   • появилась во взрослом возрасте.
2. Выявление патогенной мутации в гене FLCN.

Второстепенные критерии:

1. Множественные лёгочные кисты, характеризующиеся:
   • двусторонним расположением;
   • преимущественно базальной локализацией.
2. Рак почки, если:
   • диагностирован в возрасте < 50 лет;
   • имеет мультифокальный или двусторонний характер;
   • обладает смешанной хромофобной и онкоцитарной гистологией.
3. Наличие СБХД у родственника первой степени родства.

Для диагностики СБХД требуется соответствие либо одному основному критерию, либо двум второстепенным критериям. При этом отрицательный результат генетического теста не исключает диагноза, поскольку до 40 % клинически подтверждённых случаев могут не иметь обнаруживаемых мутаций^[7].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями^[5][7]:

• синдром Каудена;
• туберозный склероз;
• синдром Брука — Шпиглера;
• лимфангиолейомиоматоз;
• эмфизема лёгких;
• лангергансоклеточный гистиоцитоз лёгких;
• болезнь фон Гиппеля — Линдау.

Основным осложнением у пациентов с СБХД является развитие спонтанного пневмоторакса. Риск пневмоторакса у пациентов с БХД в 50 раз выше по сравнению с общей популяцией^[5].

На 2025 год не существует специфического лечения кистозного поражения лёгких при СБХД. Лечение лёгочных проявлений сосредоточено на профилактике и лечении пневмотораксов. Учитывая высокую частоту рецидивов (более 60 % при консервативном лечении), процедура плевродеза проводится уже после первого эпизода спонтанного пневмоторакса — эта процедура позволяет снизить риск повторного пневмоторакса до 30 %. Наиболее эффективной методикой признано тотальное покрытие висцеральной плевры целлюлозной сеткой, которое демонстрирует нулевой процент рецидивов^[5].

При возникновении опухолей почки выполняется их хирургическое лечение^[5].

Кожные проявления при СБХД не требуют обязательного лечения, поскольку не несут риска злокачественного перерождения. Однако при наличии эстетических жалоб пациентам может быть проведено хирургическое иссечение образований^[5].

Прогноз для пациентов с СБХД в первую очередь зависит от раннего выявления и лечения опухолей почки. Рецидивирующие пневмотораксы могут значительно ухудшать качество жизни, а множественные фиброфолликуломы часто воспринимаются пациентами как серьёзный косметический дефект, однако не имеют влияния на прогноз^[8].

В связи с риском развития злокачественных новообразований в течение жизни, а также высоким риском развития спонтанного пневмоторакса диспансерное наблюдение пациентов с СБХД требует междисциплинарного подхода с участием пульмонолога, торакального хирурга, дерматолога и уролога^[7].

Профилактика направлена на снижение риска прогрессирования лёгочных проявлений и возможного развития инфекционных осложнений. Рекомендован отказ от курения, вакцинация пневмококковой вакциной и ежегодная вакцинация против гриппа^[5].