Болезнь Гиппеля — Линдау

В 1904 году немецкий офтальмолог Ойген фон Гиппель впервые описал ангиоретикулому сетчатки глаза. В 1926 году шведский патолог Арвид Вильгельм Линдау выявил 16 случаев ангиоматозных кист мозжечка и, проанализировав более 20 подобных наблюдений из литературы, объединил ангиоматозные опухоли мозжечка в общий синдром сосудистых ангиом, назвав эти образования «капиллярными ангиомами». Впоследствии учёный сопоставил кисты мозжечка с аналогичными опухолями сетчатки и пришёл к выводу, что ангиоматоз следует рассматривать как системное врождённое заболевание. Связь синдрома с геном VHL была окончательно установлена в 1993 году^[3][4].

Клинически заболевание можно разделить на два типа^[5]:

• тип 1 протекает без феохромоцитомы и включает ангиомы сетчатки глаза, гемангиобластомы, почечно-клеточный рак, панкреатические, почечные и селезёночные кисты, солидные панкреатические опухоли, реже — аденокарциномы, цистаденомы эпидидимуса и опухоль эндолимфатического мешочка;
• тип 2 характеризуется развитием феохромоцитомы и подразделяется на подтипы:
  • 2А — с низким риском рака почки;
  • 2B — с высоким риском рака почки;
  • 2С — представленный только феохромоцитомой.

БГЛ связана с функциональной инактивацией белка VHL, который является опухолевым супрессором и известен прежде всего как регулятор активности фактора, индуцируемого гипоксией. Ген VHL, кодирующий белок VHL, локализован на хромосоме 3p25 и экспрессируется в тканях как плода, так и взрослого человека. Пациенты с этим синдромом рождаются с герминальной мутацией в одной копии гена VHL во всех клетках организма («первый генетический удар»). Соматическая мутация во второй копии гена VHL («второй удар») инициирует развитие опухоли в конкретной клетке. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному механизму^[6].

В основе патогенеза БГЛ лежит утрата функции белка-супрессора VHL, что приводит к накоплению в клетке факторов, индуцируемых гипоксией, даже при нормальном уровне кислорода. Это запускает сигнальный путь PI3K/AKT, который, с одной стороны, повышает стабильность и активность данных факторов, стимулируя рост новых сосудов (ангиогенез) и выживание клеток, а с другой — подавляет работу ключевых противоопухолевых белков (супрессоров), таких как PTEN и p53, которые в норме ограничивают деление клеток и запускают запрограммированную клеточную гибель (апоптоз). В результате повышается риск опухолевого роста. Кроме того, второй генетический «удар» (соматическая мутация) может нарушить нормальное развитие органа, создавая аномальные структуры, которые в дальнейшем становятся основой для образования опухолей^[6].

Распространённость БГЛ варьирует в разных региональных популяциях и составляет от 1 на 39 000 до 1 на 91 000 человек. Большинство пациентов с клиническими проявлениями заболевания старше 20 лет. Женщины и мужчины болеют с одинаковой частотой. БГЛ характеризуется пенетрантностью более 80 % к возрасту 60 лет и приближающейся к 100 % к 75 годам^[6].

Дифференциальная диагностика БГЛ проводится со следующими заболеваниями^[7]:

• синдром наследственной параганглиомы-феохромоцитомы;
• нейрофиброматоз I типа;
• множественная эндокринная неоплазия II типа;
• FH-ассоциированный опухолевый синдром;
• синдром Бёрта — Хогг — Дьюбе;
• болезнь Меньера.

Лечение БГЛ преимущественно хирургическое: опухоли различных локализаций (гемангиобластомы, феохромоцитомы, почечно-клеточный рак, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоли эндолимфатического мешка) удаляют оперативно, при этом для небольших образований почек применяют малоинвазивные методы (крио- и радиочастотная абляция), а для ретиногемангиобластом — лазерную или криокоагуляцию. Таргетная терапия используется при распространённых формах заболевания^[6][7].

Общее состояние пациентов и прогноз заболевания определяются сопутствующими опухолевыми процессами. Средняя продолжительность жизни больных с БГЛ составляет 45 лет. Наиболее частыми причинами смерти служат метастазы почечно-клеточного рака, неврологические осложнения, вызванные гемангиобластомами центральной нервной системы, а также феохромоцитома надпочечников. Основным фактором, снижающим качество жизни пациентов, являются неврологические последствия множественных гемангиобластом центральной нервной системы и сетчатки глаза^[3].

Пациентам с БГЛ необходимо пожизненное наблюдение у различных специалистов в зависимости от клинических проявлений заболевания. Необходимо ежегодное клиническое обследование для оценки неврологических симптомов, проблем со зрением и нарушений слуха, начиная с первого десятилетия жизни. Магнитно-резонансная томография головного мозга и всего позвоночника проводится каждые 2 года, начиная с 11 лет. Офтальмологическое обследование начинается с 1 года. Магнитно-резонансная томография брюшной полости выполняется каждые 2 года, начиная с 15 лет. Аудиологическое обследование проводится каждые 2—3 года, начиная с 11 лет^[7].

Важную роль в профилактике БГЛ играет медико-генетическое консультирование, которое позволяет выявить бессимптомных носителей мутации в семьях с отягощённым анамнезом и своевременно начать регулярное наблюдение для ранней диагностики опухолей. Поскольку заболевание наследуется аутосомно-доминантно, каждый ребёнок больного имеет 50-процентный риск унаследовать мутацию, и пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика может использоваться при планировании семьи. Пациентам с подтверждённым диагнозом рекомендуется отказаться от курения, так как табачный дым содержит канцерогены, усиливающие риск развития почечно-клеточного рака и ускоряющие прогрессирование уже имеющихся новообразований^[4][7].