Синдром Коудена

Первые описания синдрома множественных гамартом относятся к 1940 году, когда английский педиатр Костелло представил наблюдения пациентов с сочетанием кожных и системных гамартоматозных изменений. В тот период заболевание рассматривалось как клинико-морфологический симптомокомплекс без чёткого нозологического оформления. В 1963 году американские врачи К. М. Ллойд и М. Деннис опубликовали клиническое описание мультисистемного заболевания у 20-летнего пациента по фамилии Коуден, включавшего папилломатоз слизистой оболочки полости рта и губ, многоузловой зоб щитовидной железы и рак молочной железы^[1]. По фамилии данного пациента заболевание впоследствии получило название — синдром Коудена. В последующие годы были опубликованы многочисленные клинические наблюдения, позволившие выделить характерные фенотипические проявления синдрома и установить его связь с повышенным риском развития внутренних злокачественных новообразований^[2]. В 1972 году Вири подтвердил наличие опухолевых поражений у пациентов с данным синдромом и указал на его онкологическую значимость. Ключевым этапом в изучении синдрома стало картирование в 1997 году гена PTEN, ассоциированного с развитием синдрома Коудена, что позволило определить его молекулярно-генетическую природу и отнести заболевание к группе наследственных опухолевых синдромов^[3][4].

Синдром Коудена является наследственным заболеванием, преимущественно ассоциированным с мутациями гена PTEN, расположенного на длинном плече 10-й хромосомы (10q23)^[5]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Значительная часть случаев обусловлена герминальными мутациями PTEN, при этом встречаются как семейные формы, так и спорадические случаи, связанные с возникновением мутации de novo^[6][7].

Помимо классических мутаций PTEN, у части пациентов с фенотипом синдрома Коудена выявляются альтернативные молекулярные механизмы, включая эпигенетическое подавление экспрессии гена KLLN, а также герминальные варианты в генах SDHB, SDHC, SDHD, AKT1 и PIK3CA. У отдельных пациентов с клиническими проявлениями синдрома и интактным геном PTEN описаны мутации в других генах, участвующих в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Таким образом, этиологическая основа синдрома Коудена характеризуется выраженной генетической гетерогенностью при доминирующей роли нарушений функции гена PTEN^[5][6].

Патогенез синдрома Коудена обусловлен нарушением регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза вследствие утраты или снижения функции гена PTEN. Белковый продукт гена PTEN представляет собой липидную фосфатазу, которая в норме осуществляет отрицательную регуляцию сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы, участвующего в контроле пролиферации и апоптоза клеток. За счёт этого механизма PTEN выполняет функцию опухолевого супрессора и препятствует неконтролируемому клеточному делению^[4][6].

При мутациях PTEN или нарушении его экспрессии происходит стойкая активация внутриклеточных сигнальных каскадов, стимулирующих пролиферацию и подавляющих программируемую клеточную гибель. Это приводит к избыточному росту клеток различных тканевых производных и формированию множественных гамартоматозных образований, характерных для синдрома Коудена. Патологические изменения затрагивают структуры эктодермального, мезодермального и энтодермального происхождения, что объясняет мультисистемный характер заболевания^[6][8].

В ряде случаев патологический процесс реализуется по механизму потери гетерозиготности, при котором функционально сохранённая аллель PTEN инактивируется вторичным молекулярным событием. Такой «второй удар» усиливает дисбаланс сигнальных путей, способствует прогрессированию опухолевого роста и увеличивает риск злокачественной трансформации. Именно этим механизмом объясняется сочетание доброкачественных гамартом с высоким онкологическим риском при синдроме Коудена. Дополнительный вклад в патогенез могут вносить нарушения регуляции генов, функционально связанных с сигнальными путями PTEN, включая элементы сигнального каскада PI3K/AKT. Эти изменения усиливают пролиферативную активность клеток и способствуют формированию широкого фенотипического спектра заболевания. Различия в молекулярных механизмах лежат в основе выраженной клинической вариабельности синдрома, включая степень и характер поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов^[6][9].

Синдром Коудена относится к редким наследственным заболеваниям. Частота его встречаемости оценивается примерно как 1 случай на 200 000 населения^[9]. В отдельных странах отмечаются более высокие показатели выявляемости. В Российской Федерации описываются единичные клинические наблюдения. Синдром Коудена встречается у представителей различных этнических групп, однако чаще регистрируется у лиц европеоидной расы. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, мужчины и женщины наследуют патологический вариант гена с одинаковой частотой^[4]. Кожные проявления у лиц обоего пола, как правило, сходны, при этом спектр и частота злокачественных новообразований имеют выраженные половые различия. У мужчин чаще развивается рак щитовидной железы, тогда как у женщин значительно повышен риск рака молочной железы. Возраст манифестации синдрома варьирует в широких пределах — от раннего детства до зрелого возраста. У значительной части пациентов клинические проявления формируются до 40 лет^[10]. Кожные проявления чаще формируются во втором или третьем десятилетии жизни^[7]. Пенетрантность заболевания высокая и увеличивается с возрастом. Истинная распространённость синдрома Коудена может быть выше зарегистрированной вследствие вариабельности клинической картины и сложности диагностики^[6].

Клинические проявления синдрома Коудена отличаются выраженным полиморфизмом и мультисистемным характером. Заболевание может манифестировать в любом возрасте — от раннего детства до зрелого возраста, однако у большинства пациентов первые признаки формируются во втором-третьем десятилетии жизни. В ряде случаев уже при рождении выявляются макроцефалия и элементы лицевого дисморфизма^[5][9].

Наиболее ранними и частыми проявлениями являются кожно-слизистые изменения. Поражения кожи представлены преимущественно трихолеммомами, имеющими вид множественных папул диаметром около 1-8 мм, напоминающих плоские бородавки или другие доброкачественные опухоли придатков кожи. Элементы обычно телесного цвета, реже — розоватые или коричневатые. Они локализуются преимущественно в центральной части лица, вокруг рта, на губах в области комиссур, а также в области ушных раковин. Характерны также акральные кератозы на ладонях и подошвах, плоские ороговевающие папулы на тыльной поверхности кистей и предплечий. Поражения слизистых оболочек проявляются множественными белесоватыми папулами на дёснах, губах, языке и нёбе, часто с тенденцией к слиянию, в результате чего формируется характерная «булыжная» поверхность^[1][6].

Поражение желудочно-кишечного тракта включает гамартоматозные полипы, ганглионевроматозные образования, гликогенный акантоз пищевода, дивертикулы толстой кишки и, реже, параректальные абсцессы. У женщин часто выявляются кисты яичников, фибромиомы матки, нарушения менструального цикла, фиброзно-кистозные изменения и фиброаденомы молочных желёз. Для щитовидной железы характерны зоб, аденомы, тиреоидит и повышенный риск развития дифференцированного рака^[1][7].

Неврологические проявления включают болезнь Лермитта — Дюкло (диспластическую ганглиоцитому мозжечка), менингиомы, невромы, ганглионевромы, эпилептические расстройства и изменения электроэнцефалограммы. В ряде случаев отмечается снижение когнитивных функций. Костные изменения представлены скелетными аномалиями, включая макроцефалию, гипоплазию нижней челюсти, деформации грудной клетки, сколиоз и кисты костей. Синдром Коудена ассоциирован с высоким риском развития злокачественных новообразований, прежде всего рака молочной железы, щитовидной железы, эндометрия, почек и толстой кишки^[1][5].

Диагностика синдрома Коудена основывается на совокупности клинических признаков и подтверждается молекулярно-генетическими методами. Для клинической оценки используются основные и второстепенные диагностические критерии^[4].

К основным диагностическим критериям относятся^[4]:

• макроцефалия;
• множественные кожно-слизистые образования, включая трихолеммомы, папилломы слизистой оболочки полости рта и множественные бородавки;
• акральные кератозы ладоней и стоп;
• гамартомы и ганглионевромы желудочно-кишечного тракта;
• опухолевые поражения мозжечка, включая болезнь Лермитта — Дюкло.

К второстепенным критериям относят^[4]:

• заболевания щитовидной железы;
• липомы;
• сосудистые аномалии;
• гликогенный акантоз пищевода;
• психоневрологические нарушения, включая когнитивные и поведенческие расстройства;
• доброкачественные опухоли мягких тканей и костные аномалии.

Для уточнения диагноза и определения показаний к молекулярно-генетическому обследованию используется оценка сочетаний основных и второстепенных клинических критериев. Генетическое тестирование с последующей консультацией врача-генетика и онколога показано при наличии одного из следующих клинических сочетаний: увеличение окружности головы в комбинации по меньшей мере с одним основным диагностическим признаком, наличие трёх основных критериев при отсутствии макроцефалии, сочетание одного основного критерия с тремя второстепенными либо выявление четырёх и более второстепенных диагностических признаков^[4].

Ключевым лабораторным методом подтверждения синдрома Коудена является молекулярно-генетическое исследование. Диагноз считается подтверждённым при выявлении герминальных мутаций гена PTEN либо других генов, ассоциированных с данным синдромом^[5]. Для обнаружения делеций и структурных нарушений гена PTEN применяются различные молекулярно-генетические методики, среди которых предпочтение отдаётся мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов. Также используются методы саузерн-блоттинга, монохромосомного гибридного анализа, полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием ДНК периферической крови, а также мультиплексной полимеразной цепной реакции^[6].

Гистологическое исследование биопсийного материала кожи используется для морфологической верификации отдельных проявлений заболевания. При исследовании кожных образований выявляются характерные признаки трихолеммом, включая дольчатое строение, клетки со светлой, богатой гликогеном цитоплазмой, палисадообразное расположение клеток по периферии долек и утолщённую эозинофильную базальную мембрану. Новообразования слизистой оболочки полости рта представлены фиброэпителиальными папилломами^[1][6].

Инструментальные методы диагностики направлены на выявление гамартоматозных и опухолевых поражений внутренних органов, а также на оценку осложнений синдрома Коудена. Обязательным является ультразвуковое исследование щитовидной железы, которое рекомендуется проводить на момент установления диагноза и далее ежегодно. При выявлении узловых образований выполняется тонкоигольная аспирационная биопсия или хирургическая биопсия^[6].

Для оценки состояния центральной нервной системы при наличии неврологической симптоматики показано проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с целью исключения болезни Лермитта — Дюкло. В отдельных случаях целесообразно выполнение базовой МРТ головного мозга даже при отсутствии клинических проявлений, учитывая возможность субклинического течения. Обследование желудочно-кишечного тракта включает контрастные рентгенологические исследования, а также эндоскопические методы — эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию, которые используются как для скрининга, так и для прицельной биопсии выявленных образований. Дополнительно могут проводиться исследования кала на скрытую кровь^[6].

При наличии клинических показаний выполняется экскреторная урография и ультразвуковое исследование почек. У мужчин возможно проведение ультразвукового исследования яичек с целью выявления липоматоза. Рентгенография органов грудной клетки назначается по показаниям. У женщин проводится регулярное маммографическое обследование для раннего выявления опухолей молочной железы^[6].

Дифференциальную диагностику синдрома Коудена необходимо проводить со следующими заболеваниями^[1][6][9]:

• синдром юношеского полипоза^[5];
• синдром Пейтца — Егерса^[5];
• синдром Бирта — Хогга — Дубе^[5];
• синдром Горлина — Гольца^[5];
• нейрофиброматоз 1 типа^[5];
• вирусные бородавки;
• фолликулярный кератоз;
• туберозный склероз;
• множественные трихоэпителиомы;
• сирингома;
• очаговая эпителиальная гиперплазия;
• фтористый папилломатоз;
• лейкокератоз;
• невромы слизистых оболочек при множественном эндокринном аденоматозе;
• ангиофибромы при синдроме множественной эндокринной неоплазии 1 типа;
• синдром Банаян — Райли — Рувалькабы;
• синдром фон Хиппеля — Линдау;
• болезнь Дарье;
• множественные трихолеммомы;
• аденома сальных желёз;
• синдром Сиппла;
• болезнь Хека;
• ладонно-подошвенная кератодермия;
• мышьяковый кератоз;
• синдром Брука — Шпиглера;
• склеротическая фиброма;
• синдром Протея^[11].

Основные осложнения синдрома Коудена связаны с высокой частотой развития злокачественных опухолей различных локализаций. Не менее чем у 40 % пациентов в течение жизни выявляется по крайней мере одно первичное злокачественное новообразование, при этом возможно развитие множественных опухолей у одного пациента. Важное значение имеют рак молочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак и рак эндометрия. Именно злокачественные новообразования определяют основную тяжесть течения заболевания и риск летального исхода при данном синдроме. Помимо онкологических осложнений, доброкачественные гамартоматозные образования могут приводить к функциональным нарушениям поражённых органов и снижению качества жизни. Существенное влияние на качество жизни оказывает необходимость длительного медицинского наблюдения и регулярных диагностических обследований^[6][9].

Лечение при синдроме Коудена носит симптоматический характер и определяется индивидуальными клиническими проявлениями заболевания. Ведение пациентов требует междисциплинарного подхода с участием специалистов соответствующего профиля. Лечение злокачественных новообразований проводится в соответствии с общепринятыми онкологическими стандартами и зависит от локализации и стадии опухолевого процесса. Применяются хирургическое лечение, химиотерапия и лучевая терапия в режимах, не отличающихся от таковых у пациентов без синдрома Коудена^[4].

Кожные проявления синдрома могут требовать специализированного дерматологического лечения. Используются различные методы, включая хирургическое иссечение, лазерную терапию, химические пилинги, поверхностные деструктивные вмешательства и шейв-иссечение. Местная терапия обычно неэффективна. Для лечения кожных гамартоматозных образований могут применяться системные ретиноиды, позволяющие временно снизить выраженность кожных проявлений. После прекращения терапии возможно рецидивирование поражений^[6][7].

Ингибиторы mTOR рассматриваются как перспективное направление терапии^[7].

Прогноз при синдроме Коудена определяется своевременностью установления диагноза, систематическим наблюдением за органами-мишенями и возможностью раннего выявления злокачественных новообразований. При точной диагностике, предпочтительно с молекулярно-генетическим подтверждением, и регулярном динамическом наблюдении прогноз в целом оценивается как относительно благоприятный. Раннее выявление и своевременное лечение злокачественных новообразований позволяют пациентам сохранять продолжительность жизни, близкую к популяционной^[9]. В то же время развитие прогрессирующего злокачественного процесса до установления диагноза синдрома Коудена ассоциировано с неблагоприятным исходом. Ключевое значение для прогноза имеют постоянная онкологическая настороженность и систематическое проведение скрининговых обследований^[6].

Пациентам с синдромом Коудена необходимо пожизненное диспансерное наблюдение. Рекомендуются регулярные контрольные осмотры, как правило ежегодные или проводимые два раза в год, с выполнением клинического обследования и соответствующих лабораторных и инструментальных исследований. Ведение пациентов требует мультидисциплинарного подхода с участием онколога, эндокринолога, гинеколога, гастроэнтеролога, офтальмолога, невролога и других специалистов по показаниям. После выявления патогенной мутации ультразвуковое исследование щитовидной железы рекомендуется начинать с 7-летнего возраста. При отсутствии клинических проявлений, начиная с 35-40 лет, показано проведение колоноскопии и визуализации почек с интервалом один раз в два года. Женщинам рекомендуется ежемесячное самообследование молочных желёз и ежегодная маммография. С 35-летнего возраста показано регулярное обследование эндометрия, включающее трансвагинальное ультразвуковое исследование в постменопаузе или биопсию эндометрия по показаниям^[5]. Учитывая наследственный характер заболевания, всем пациентам рекомендуется консультация врача-генетика для оценки риска для родственников и определения необходимости их обследования. Регулярное и длительное наблюдение является обязательным условием своевременного выявления злокачественных новообразований и улучшения прогноза при синдроме Коудена^[5][6].

Специфической первичной профилактики синдрома Коудена не разработано. Основное значение имеет вторичная профилактика, направленная на снижение риска онкологических осложнений. После установления диагноза требуется тщательное и регулярное наблюдение за органами-мишенями, включая молочные железы, щитовидную железу, органы желудочно-кишечного тракта и органы репродуктивной системы, с целью раннего выявления опухолевых изменений^[1]. Пациенты должны быть информированы о повышенном риске злокачественных новообразований, прежде всего рака молочной железы и щитовидной железы, а также о необходимости строгого соблюдения индивидуализированных программ онкологического скрининга. Рекомендуется ограничение избыточного ультрафиолетового облучения. Важное значение имеет обучение пациентов ранним клиническим признакам наиболее характерных для синдрома злокачественных опухолей^[6][9].