Болезнь Канаван

БК впервые была описана в 1931 году американским патологом Миртл Мэй Канаван. Тогда врач назвала заболевание «периаксиальный диффузный энцефалит Шильдера». В дальнейшем болезнь была названа в честь самой Канаван. Позднее, в 1988 году, американский доктор Р. Маталон с коллегами, обследуя семьи с БК, выявили значительное повышение концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты в моче больных^[1].

По фенотипическому спектру проявлений БК делится на^[2]:

• типичную БК (встречается в 85-90 % случаев): характеризуется нарушением нейроразвития, которое становится очевидным в возрасте от трёх до пяти месяцев, с последующей нейродегенерацией и регрессом развития;
• атипичную БК (встречается в 10-15 % случаев): отличается более вариабельным клиническим течением. Задержка нейроразвития обычно становится заметной в первые годы жизни, и за ней часто следует регресс развития в более позднем детстве или в подростковом возрасте.

БК является аутосомно-рецессивным заболеванием, связанным с генным локусом на 17-й хромосоме. Заболевание вызвано мутацией в гене ASPA, который кодирует фермент аспартоацилазу. Данная мутация приводит к недостаточности аспартоацилазы и накоплению N-ацетиласпарагиновой кислоты в головном мозге. N-ацетиласпарагиновая кислота вызывает дисфункцию олигодендроцитов, а следствием этого становятся спонгиоидные (губчатые) изменения и дегенерация миелина в фосфолипидном слое аксонов^[3].

Ацетил-КоА и аспарагиновая кислота образуют N-ацетиласпарагиновую кислоту. Она находится в нейронах, где митохондрии синтезируют её, а затем передают в олигодендроциты через аксо-глиальные контактные зоны. Эти аксо-глиальные контактные зоны формируются между внутренней мембраной олигодендроцита и мембраной аксона. Внутри нейронов N-ацетиласпарагиновая кислота превращается в N-ацетиласпартилглутамат. Затем N-ацетиласпартилглутамат транспортируется в астроциты, которые гидролизуют его до N-ацетиласпарагиновой кислоты и глутамата. После этого N-ацетиласпарагиновая кислота окончательно поглощается олигодендроцитами, которые являются основным местом локализации аспартоацилазы^[3].

Фермент аспартоацилаза катализирует превращение N-ацетиласпарагиновой кислоты в аспартат (аспарагиновую кислоту) и ацетат. Следовательно, дефицит этого фермента приводит к накоплению N-ацетиласпарагиновой кислоты в головном мозге. Нарушение миелинизации и связанные с ним выраженные набухшие и вакуолизированные астроциты являются фундаментальными признаками недостаточности аспартоацилазы. Однако точный механизм, с помощью которого накопленная N-ацетиласпарагиновая кислота вызывает патогенез этой спонгиоидной дегенерации, остаётся неясным^[3].

БК является одним из наиболее распространённых дегенеративных заболеваний головного мозга у младенцев. Она часто поражает ашкеназских евреев, но также была описана и в других популяциях. Тем не менее, достаточные данные для расчёта распространённости отсутствуют. Частота носительства мутации среди ашкеназов варьирует от 1:37 до 1:57 человек, что даёт приблизительные показатели распространённости от 1:6000 до 1:14000^[3].

БК представляет собой лейкодистрофию, характеризующуюся задержкой нервно-психического развития, макроцефалией и нарушениями мышечного тонуса. Фенотипический спектр варьирует от более тяжёлой типичной формы (приблизительно 85-90 % случаев) до менее тяжёлой атипичной формы (10-15 %). К клиническмм проявлением БК относятся^[2]:

• типичная БК: в раннем возрасте дети выглядят нормально, но к 3-5 месяцам становятся заметны гипотония, отставание в удержании головы, ускоренный рост головы с развитием макроцефалии и задержка развития. Гипотония является ранним признаком и связана с плохим контролем головы; неспособность удерживать голову — постоянная черта этого расстройства. С возрастом гипотония переходит в спастичность. Задержка развития становится более очевидной с возрастом: дети отстают в моторных и речевых навыках, не могут сидеть, стоять, ходить или говорить. Эпилептические приступы распространены и могут включать различные типы: тонические спазмы, генерализованные тонико-клонические приступы, а также синдром младенческих эпилептических спазмов. У трети детей приступы возникают на первом году жизни, со временем их распространённость увеличивается, и к концу первого десятилетия они возникают у подавляющего большинства, часто сохраняясь, несмотря на лечение. В раннем возрасте отмечается снижение способности фиксировать взгляд и следить за объектами, чаще всего вследствие церебрального нарушения зрения (двустороннее нарушение зрения неглазного происхождения, связанное с поражением коры или других отделов мозга). Также сообщается об атрофии зрительного нерва как о причине нарушений зрения. Нистагм часто развивается в раннем младенчестве. Слух обычно не нарушен. С возрастом дети часто становятся раздражительными, испытывают нарушения сна и трудности с кормлением. Появляется дисфагия. Гипертония нарастает со временем, а ранее приобретённые навыки утрачиваются. Большинство детей с типичной БК умирают в первые два десятилетия жизни;
• атипичная БК: спектр клинических проявлений при атипичной БК шире, чем при типичной. Дети могут иметь нормальное или незначительно задержанное развитие речи и/или моторики в раннем возрасте. У многих отмечается нормальный размер головы, хотя макроцефалия также встречается. У некоторых пациентов наблюдаются пигментный ретинит и эпилептические приступы. Часто сообщается об атаксии, нарушениях координации и походки. Дети часто продолжают медленно развиваться без регресса до более поздних этапов заболевания. Хотя такие пациенты нередко приобретают способность ходить, у некоторых имеется значительное нарушение речи и диагностируется умственная отсталость. Продолжительность жизни при атипичной форме подробно не описана, однако пациенты могут доживать до взрослого возраста.

Анализ с использованием метода газовой хроматографии-масс-спектрометрии: позволяет выявить высокие концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты в моче и цереброспинальной жидкости^[3][4].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене ASPA^[1][3].

При компьютерной томографии выявляется характерное снижение плотности белого вещества в отличие от относительно не затронутого серого вещества. Это различие в основном обусловлено спонгиоидной (губчатой) дегенерацией и отёком белого вещества. Постконтрастное усиление обычно не наблюдается^[3].

При магнитно-резонансной томографии выявляется относительно увеличенный головной мозг, что также называется мегаленцефалией. Обычно отмечается диффузное двустороннее поражение белого вещества. В отличие от других лейкодистрофий, субкортикальные U-волокна обычно вовлекаются в патологический процесс на ранних стадиях заболевания. На Т1-взвешенных изображениях отмечается низкий сигнал от белого вещества, тогда как на Т2-взвешенных изображениях отмечается высокий сигнал. Постконтрастного усиления нет. Магнитно-резонансная спектроскопия показывает значительно повышенные концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты, а также повышенное соотношение N-ацетиласпарагиновой кислоты к креатинину^[3].

Пренатальная диагностика лучше всего выполняется путём измерения концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты в амниотической жидкости методом газовой хроматографией или масс-спектрометрией^[3].

Дифференциальная диагностика БК проводится со следующими заболеваниями^[3][5]:

• адренолейкодистрофия;
• ганглиозидоз;
• PTEN-ассоциированные заболевания;
• болезнь Александра;
• метхроматическая лейкодистрофия;
• болезнь Пелицеуса — Мерцбахера.

К возможным осложнениям БК относятся^[3]:

• умственная отсталость;
• трудности с кормлением;
• гипотония;
• паралич;
• слепота;
• судороги.

Лечение БК направлено на поддержание питания и водного баланса, защиту дыхательных путей, предотвращение эпилептических приступов, минимизацию риска образования контрактур и лечение инфекций. Для поддержания адекватного питания используется гастростомическая трубка. Методы физической реабилитации, включая специальные упражнения, помогают снизить риск возникновения контрактур и пролежней. При эпилептических приступах применяются стандартные противоэпилептические препараты широкого спектра действия, а именно производные вальпроевой кислоты, а также препараты нового поколения из группы. Инъекции ботулотоксина используются для лечения спастичности^[1].

БК является моногенным заболеванием, поэтому активно разрабатываются методы генной и клеточной терапии. Генная терапия основана на замещении повреждённого гена здоровой копией с помощью липосомной трансфекции или с использованием вирусного вектора, который специфичен для олигодендроцитов и способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Такой подход способствует уменьшению симптомов заболевания, что сопровождается повышением активности аспартоацилазы, снижением концентрации N-ацетиласпарагиновой кислоты, существенным уменьшением губчатой дегенерации в различных областях мозга и восстановлением двигательных функций. Также проводятся клинические испытания клеточной терапии с использованием различных культур клеток: эмбриональных стволовых клеток человека, индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, а также клеток-предшественников олигодендроцитов. Данные методы являются экспериментальными и применяются только на животных моделях^[1].

При тяжёлом течении заболевания прогноз неблагоприятный. Пациенты редко доживают до 10 лет. При лёгком течении заболевания продолжительность жизни варьируется. Большинство пациентов доживают до пубертатного периода и могут иметь среднюю продолжительность жизни^[3].

Пациенты с БК нуждаются в диспансерном наблюдении невролога и педиатра, при этом частота контрольных обследований определяется индивидуально. В рамках диспансерного наблюдения проводятся регулярные плановые обследования с оценкой следующих параметров: роста и питания, безопасности перорального приёма пищи, функции дыхания, контроля эпилептических приступов и неврологического статуса, прогресса развития и образовательных потребностей, а также оценки мобильности и навыков самообслуживания^[2][3].

Если в семье уже есть случаи БК, при наступлении беременности проводится пренатальное тестирование для оценки поражения плода. Для этого определяют концентрацию N-ацетиласпарагиновой кислоты в околоплодных водах. В некоторых случаях проводят предродовую диагностику с помощью биопсии ворсин хориона и/или амниоцентеза с последующим массовым параллельным секвенированием. Для оценки анатомии плода используется ультразвуковая визуализация^[1].