Миофибриллярные миопатии

Микроскопические изменения при ММ впервые описал Накашима в 1970 году. Эдстрём с соавторами в 1980 году отметили, что патологические включения в мышечных волокнах реагируют на десмин, что побудило Губеля предложить название «миопатии, связанные с десмином». Позднее исследователи пришли к пониманию, что описываемые патологические изменения затрагивают в первую очередь Z-диски миофибрилл. Бликер в 1996 году показал, что в поражённых волокнах накапливается целый ряд белков помимо десмина, таких как кристаллин, дистрофин, филамин, миотилин и амилоидные структуры, что послужило основанием для введения обобщающего термина «миофибриллярная миопатия»^[2].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ММ относятся к первичным поражениям мышц (G71.8 - другие первичные поражения мышц)^[3].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ММ также относятся к первичным поражениям мышц (8C76)^[4].

По этиологии заболевания выделяют 6 типов ММ^[5][6]:

1. Десминопатии.
2. Альфа-B1-кристаллинопатии.
3. Заспопатии.
4. Миотилинопатии.
5. Филаминопатии.
6. BAG3-миопатии.
7. Титинопатии.

ММ представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний. Их этиология связана с мутациями в широком спектре генов, кодирующих белки, которые являются структурными компонентами или функционально ассоциированы с Z-диском саркомера. Основные гены, ассоциированные с этой патологией, включают DES, CRYAB, MYOT, LDB3, FLNC, BAG3, FHL1, TTN, PYROXD1 и KY. Кроме того, описаны случаи, когда гистологические изменения, характерные для ММ, вызывались мутациями в других генах, таких как ACTA1, HSPB8, PLEC, DNAJB6 и LMNA. Преобладающим типом наследования является аутосомно-доминантный, однако заболевание также может передаваться по аутосомно-рецессивному или сцепленному с X-хромосомой (доминантному или рецессивному) механизму^[1].

Патогенез ММ напрямую зависит от конкретной генетической мутации, однако общим ключевым звеном является структурная нестабильность саркомера, возникающая из-за дефекта белков, связанных с Z-диском. Основу процесса составляет повреждение и последующий распад Z-дисков — структур, которые соединяют соседние саркомеры, обеспечивая целостность и прочность миофибрилл при сокращении. Это приводит к дезорганизации сократительного аппарата мышечного волокна и накоплению аномальных белковых агрегатов в цитоплазме, что в итоге нарушает нормальную функцию мышц. Определены следующие патогенетические механизмы

• при мутациях в генах DES, MYOT и LDB3 дефектные белки (десмин, миотилин и белок, связывающий домен LIM), в норме формирующие каркас Z-диска, теряют свою структуру и образуют патологические скопления внутри саркомера. Особенно тяжёлые кардиологические проявления характерны для дезминопатий, связанных с мутациями в гене DES;
• мутация в гене CRYAB, кодирующем белок альфа-B-кристаллин, нарушает его шаперонную функцию. В норме этот белок предотвращает агрегацию других белков, в частности, промежуточных филаментов. Его несостоятельность приводит к накоплению повреждённых белков;
• дефекты гена FLNC, кодирующего филамин-С, подрывают структурную целостность цитоскелета. Этот белок участвует в организации актиновой сети и обеспечивает связь саркомера с клеточной мембраной. Его мутации ведут к нестабильности мышечного волокна;
• гене BAG3 кодирует важный регуляторный белок, участвующий в селективной аутофагии — процессе утилизации повреждённых компонентов цитоскелета через лизосомы, а также в балансировании синтеза и распада белка. Нарушение этой функции приводит к накоплению клеточного детрита, массивной атрофии волокон и быстрому прогрессированию заболевания с ранним началом.

Точная распространённость ММ неизвестна, что связано с недостаточной изученностью этой группы заболеваний и частой недиагностированностью пациентов. Даже среди выявленных случаев генетические мутации удаётся обнаружить лишь примерно в половине, что указывает на существование ещё не открытых генов, ассоциированных с данной патологией. В российской медицинской литературе описаны лишь единичные случаи ММ, в том числе и семейные^[2].

Клиническая картина ММ отличается значительным разнообразием симптомов, которое наблюдается даже среди родственников в одной семье. Заболевание может дебютировать в любом возрасте — от младенческого до пожилого, однако наиболее часто манифестация происходит в возрасте около 40 лет. У большинства пациентов первым признаком становится прогрессирующая мышечная слабость, изначально поражающая дистальные отделы конечностей: мышцы кистей, лодыжек и голеней. Это приводит к нарушению походки (степпаж) и трудностям при выполнении тонких движений руками. По мере развития болезни слабость распространяется на проксимальные мышцы бёдер, плечевого пояса, а также на мускулатуру спины и шеи. Частыми симптомами являются миалгии (мышечные боли), формирование контрактур суставов (особенно ахилловых сухожилий) и развитие сколиоза. У части больных заболевание может начинаться не с дистальных, а с аксиальных (центральных) мышц туловища^[2].

При вовлечении бульбарной мускулатуры возникают нарушения глотания (дисфагия) и изменения голоса (дисфония, назализация речи). Поражение дыхательных мышц, в частности диафрагмы, ведёт к появлению одышки, ощущению нехватки воздуха и развитию дыхательной недостаточности. Вовлечение миокарда проявляется различными формами кардиомиопатии (дилатационной, гипертрофической, рестриктивной), нарушениями проводимости (атриовентрикулярные блокады, блокады ножек пучка Гиса), аритмиями и сердечной недостаточностью^[2].

У значительной части пациентов отмечаются признаки периферической нейропатии, которые включают снижение чувствительности, ощущения онемения, покалывания (парестезии) и слабость в конечностях. В редких случаях, преимущественно связанных с мутациями в гене CRYAB, может развиваться катаракта^[2].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности креатинфосфокиназы^[2].

Гистологическое исследование биоптата мышечной ткани^[5]:

• при световой микроскопии выявляется комплекс характерных, хотя и не строго специфичных, изменений. К ним относятся наличие аморфных, гранулярных или гиалиновых отложений разной формы и размера, которые окрашиваются трихромом. В очагах поражения, особенно в области гиалиновых структур, наблюдается снижение или полная потеря активности окислительных ферментов. Часто обнаруживаются вакуоли, как с ободком, так и без него, а также конгофильные отложения, ассоциированные с гиалиновыми включениями;
• при электронной микроскопии выявляется дезорганизация миофибрилл, начинающаяся с разрушения Z-дисков, и очаговые скопления деградировавших элементов миофибрилл среди сохранившихся миофиламентов. Ни один из этих признаков в отдельности не является патогномоничным.

Иммуногистохимическое исследование биоптата мышечной ткани: характерна экспрессия множества белков в цитоплазме мышечных волокон, таких как десмин, альфа-B-кристаллин, дистрофин, миотилин, саркогликаны, молекула адгезии нервных клеток, плектин, гельзолин, убиквитин или филамин-С

Гистологическое исследование периферических нервов: характерно накопление нейрофиламентов, нейротрубочек и образование аксональных сфероидов^[2].

Молекулярно-генетический анализ методов секвенирования позволяет выявить мутацию в конкретном гене^[2].

При магнитно-резонансной томографии у пациентов с ММ выявляются характерные дистрофические изменения скелетной мускулатуры, которые проявляются в виде замещения мышечной ткани жировой и фиброзной (фиброзно-жировой инфильтрации). Этот процесс часто носит асимметричный характер^[6].

При электронейромиографии выявляются признаки миопатии: снижение амплитуды и полифазность потенциалов двигательных единиц, а также патологическая спонтанная активность (фибрилляции, положительные острые волны, миотонические разряды) в покое^[2].

Дифференциальная диагностика ММ проводится со следующими заболеваниями^[7][8]:

• синдром Гийена — Барре;
• синдром Ламберта — Итона;
• миастения;
• оссифицирующий миозит;
• миозит, ассоциированный с васкулитами;
• паранеопластические синдромы (например, карциноматозная нейропатия, кахексия, мионекроз);
• спорадический миозит с включениями;
• миотоническая дистрофия;
• миопатия Нонаки.

К возможным осложнениями ММ относятся^[2][6]:

• дыхательная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• аспирационная пневмония на фоне дисфагии;
• сколиоз;
• патологические переломы;
• сердечные аритмии.

Терапия ММ является симптоматической и подбирается строго индивидуально. Для общей поддержки организма могут назначаться витамины. При выраженной мышечной слабости основой лечения становится физиотерапия. При прогрессировании заболевания, угрожающем развитием дыхательной и сердечной недостаточности, а также при тяжёлых ортопедических осложнениях (выраженный сколиоз, вывихи суставов) выполняются реконструктивные хирургические операции. При нарушения ритма и проводимости сердца может потребоваться установка кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, а в жизнеугрожающих случаях — трансплантации сердца. При развитии тяжёлой дыхательной недостаточности необходима респираторная поддержка, вплоть до искусственной вентиляции лёгких. Ведутся исследования, изучающие потенциальную возможность применения метформина для восстановления мышечной функции у пациентов с ММ, вызванной мутацией в гене BAG3^[2][6].

Прогноз при ММ вариабелен и в значительной степени определяется конкретным генетическим подтипом заболевания и степенью вовлечения жизненно важных систем. Наиболее серьёзное влияние на продолжительность и качество жизни оказывает прогрессирующее поражение сердечной мышцы (кардиомиопатия, нарушения ритма) и дыхательная недостаточность, которые могут приводить к инвалидизации и преждевременной смерти. Течение болезни обычно медленно прогрессирующее, однако скорость нарастания симптомов может различаться даже среди членов одной семьи^[5].

Пациенты с ММ нуждаются в диспансерном наблюдении невролога, кардиолога и пульмонолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально^[2].

Генетическое консультирование является ключевым методом профилактики и планирования семьи для родственников пациентов с ММ. В ходе консультации определяется риск наследования мутации, объясняется вариабельный характер течения болезни и проводятся необходимые генетические тесты. Это позволяет потенциальным носителям патогенного варианта гена принять информированное репродуктивное решение, например, воспользоваться методами пренатальной или преимплантационной генетической диагностики^[2].