Немалиновая миопатия
Немали́новая миопати́я (НМ) — наследственная миопатия, характерным признаком которой является образование в мышечной ткани специфических белковых нитевидных структур. Клиническая картина заболевания отличается значительным разнообразием. Симптомы могут варьировать от мышечной гипотонии и слабости, затрагивающей в том числе дыхательную и мимическую мускулатуру, до различных аномалий развития скелета, таких как сколиоз, удлинённая форма черепа и расщелины твёрдого нёба. Генетическая основа заболевания установлена лишь для половины известных случаев. Прогноз при тяжёлых формах заболевания часто является неблагоприятным, однако в медицинской практике отмечаются и исключительные случаи, когда состояние пациентов демонстрировало улучшение с течением времени[1].
История
НМ была впервые описана в 1963 году двумя независимыми научными группами, возглавляемыми Д. Шаем и П. Коненом. В последующие десятилетия были выявлены многочисленные генетические варианты этого заболевания. Число зарегистрированных случаев стремительно росло, при этом часто отмечался семейный характер патологии. Что касается генетических исследований, то среди семейных форм заболевания первый генетический локус был идентифицирован группой Н. Лейнга на хромосоме 15. Ответственный ген кодирует белок α-тропомиозин. Для рецессивных форм наследования была определена соответствующая локализация на хромосоме 2. Эти открытия стали важными вехами в понимании наследственной природы заболевания[1].
Классификация
| Клинические формы | Ключевые признаки | Основные ассоциированные гены |
|---|---|---|
| Тяжёлая НМ | Начало во внутриутробном периоде
Неонатальные проявления: контрактуры крупных суставов, переломы, отсутствие дыхательных движений или спонтанной двигательной активности |
ACTA1, NEB, LMOD3, KLHL40, KLHL41, RYR1, TNNT3, TPM2, TPM3 |
| Типичная НМ | Начало в перинатальном периоде
Задержка моторного развития |
NEB, ACTA1, CFL2, TPM2, LMOD3 |
| Лёгкая НМ | Начало в детском или юношеском возрасте | ACTA1, NEB, TPM2, TPM3, KBTBD13, MYPN, TNNT1 (доминантные или рецессивные) |
| Дистальная НМ | Преимущественно слабость мышц дистальных отделов конечностей
Возможно проявление в форме дистального артрогрипоза |
NEB, ACTA1, TNNT3, TPM2, FLNC |
| НМ детского возраста с замедленностью движений | Характерная замедленность движений
Сочетание немалиновых и стержневых структур в гистологии (core-rod) |
KBTBD13 |
| Рецессивная НМ, вызванная TNNT1 (прежнее название — амишская) | Прогрессирующее течение
Ригидность грудной клетки Рестриктивная болезнь лёгких Ранний эндомизиальный фиброз |
TNNT1 |
| Другие (нетипичные) формы | Необычное распределение мышечной слабости
Гипертрофическая кардиомиопатия Атипичные гистологические находки (например, сочетание core-rod, «шапочки», агрегаты актина, внутриядерные немалиновые тельца, липидные капли) |
ACTA1, NEB, RYR1, TPM2, TP |
Этиология
С развитием НМ связывают более 15 генов. К ним относятся TPM3, NEB, ACTA1, TPM2, TNNT1, KBTBD13, CFL2, KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYO18B, MYPN, RYR3, TTN3, ADSSL1, FLNC и MYH2. Большинство из этих генов кодируют структурные или регуляторные белки, связанные с тонкими филаментами в скелетном мышечном волокне. Заболевание может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, при этом отмечается высокая доля спорадических доминантных случаев. Среди всех известных генов мутации в гене небулина (NEB) является наиболее частой причиной аутосомно-рецессивной формы НМ и отвечает примерно за 50 % всех случаев заболевания[3].
Патогенез
НМ вызывается мутациями в генах, кодирующих белки, связанные со структурой или регуляцией тонких филаментов саркомера скелетных мышц. Мышечная слабость при этом заболевании связана с уменьшением длины тонких филаментов, нарушением взаимодействия актина и миозина или изменением чувствительности к кальцию. Хотя полная картина патогенеза для каждой конкретной мутации до конца не ясна, белки, вовлечённые в патогенез, можно разделить на две основные группы: структурные компоненты тонкого филамента и регуляторные белки[2]:
- к структурным белкам относятся небулин (NEB), скелетный α-актин (ACTA1), α- и β-тропомиозин (TPM3, TPM2), медленный и быстрый тропонин Т (TNNT1, TNNT3) и миопалладин (MYPN). Небулин, гигантский белок, проходящий по всей длине тонкого филамента, отвечает за его стабильность, закрепление в Z-диске и взаимодействие с межмиофибриллярной сетью. Патогенные мутации в этом гене приводят к дестабилизации актиновых филаментов и нарушению сократительной функции. Актин (ACTA1) образует сердцевину филамента и взаимодействует с миозином. Большинство мутаций в этом гене — доминантные de novo, оказывающие негативный доминантный эффект, что ведёт к жёсткости филамента и нарушению прикрепления головок миозина. Тропомиозины (TPM3, TPM2), покрывающие актиновые филаменты, регулируют доступ миозиновых головок к актину. Их мутации влияют на структуру белка и свойства связывания с актином. Тропонин Т (TNNT1, TNNT3), часть тропонинового комплекса, участвует в кальциевой регуляции сокращения. Мутации, особенно рецессивные в TNNT1, приводят к тяжёлым прогрессирующим формам, влияя на функцию мышечных веретён и выносливость мышц. Миопалладин (MYPN) участвует в организации Z-диска и связывает тонкие филаменты через небулин. Его потеря вследствие рецессивных мутаций ведёт к относительно лёгкой, медленно прогрессирующей миопатии.
- к регуляторным белкам, управляющим динамикой сборки и деградации актиновых филаментов, относятся кофилин-2 (CFL2) и лейомодин-3 (LMOD3), выполняющие противоположные функции. Лейомодин-3 отвечает за нуклеацию и удлинение актиновых филаментов, а кофилин-2 — за их деполимеризацию. Потеря функции лейомодина-3 из-за рецессивных мутаций приводит к тяжёлым, часто летальным формам с укорочением и дезорганизацией тонких филаментов. Дефицит кофилина-2 вызывает неконтролируемый рост актиновых филаментов, нарушение архитектуры саркомера и тяжёлую мышечную слабость.
Особую группу составляют белки семейства Kelch: KLHL40, KLHL41 и KBTBD13. Они участвуют в обороте и стабилизации белков тонкого филамента через систему убиквитинирования. KLHL40 стабилизирует небулин и лейомодин-3, предотвращая их деградацию. Его потеря вызывает тяжёлую летальную форму миопатии. KLHL41 регулирует убиквитинирование саркомерных белков; его дефекты приводят к агрегации небулина и патологическому повышению уровня белка NRAP, что способствует развитию миопатии. KBTBD13, связанный с доминантной формой заболевания, взаимодействует с актином и регулирует кинетику расслабления мышцы. Мутации в этом гене изменяют структуру тонкого филамента, нарушая нормальное мышечное расслабление[2].
Таким образом, патогенез НМ представляет собой сложный каскад нарушений, возникающих из-за дефектов в структурных компонентах или системе регуляции тонких филаментов саркомера. Это приводит к нестабильности сократительного аппарата, нарушению механизмов мышечного сокращения и расслабления, и, в конечном итоге, к прогрессирующей мышечной слабости[2].
Эпидемиология
НМ является редким заболеванием, встречающимся с одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин. По данным различных исследований, её расчётная ежегодная заболеваемость в мире оценивается на уровне примерно 1 случая на 50 000 живорождений. В то же время в отдельных популяциях, например, в общине амишей, частота носительства патогенных вариантов генов значительно выше и может достигать 6,5 %. Что касается Российской Федерации, точные данные о распространённости данного заболевания отсутствуют[1].
Диагностика
Клиническая картина
Возраст начала, тяжесть симптомов и клинических признаков НМ значительно варьируют от человека к человеку. У одних пациентов заболевание проявляется вскоре после рождения, что классифицируется как врождённое начало. Реже расстройство может развиться в детском возрасте и, ещё более редко, во взрослом. Основными клиническими признаками болезни являются мышечная слабость, гипотония и снижение или отсутствие рефлексов. Мышечная слабость обычно наиболее выражена в проксимальных мышечных группах, таких как мышцы плечевого пояса, таза, плеч и бёдер. Вовлечение лицевой мускулатуры приводит к формированию характерных черт: удлинённое лицо, маленькая и смещённая назад нижняя челюсть (ретрогнатия), маленькие язык и рот, а также высокое арковидное нёбо. Мышечная слабость также может вызывать затруднения речи, глотания, дыхания, беспокойный сон и проблемы с кормлением. В редких, нелеченых случаях дыхательная недостаточность может привести к сердечным осложнениям, в частности к увеличению и недостаточности правого желудочка сердца из-за повышенного давления в лёгочной артерии что приводит к развитию сердечной недостаточности. Очень редко отмечается паралич глазодвигательных мышц. Младенцы с НМ часто имеют задержку в достижении моторных вех: удержании головы, сидении, стоянии или ходьбе. Воронкообразная грудная клетка часто присутствует в младенчестве и раннем детстве. При этом интеллектуальное развитие, как правило, не страдает. С возрастом у пациентов могут развиваться контрактуры суставов, патологическое боковое искривление позвоночника или его аномальная ригидность[4].
В современной классификации выделяют несколько клинических форм заболевания, отражающих их генетические причины и особенности[4]:
- тяжёлая (неонатальная) форма проявляется при рождении. У поражённых младенцев наблюдается выраженная гипотония и мышечная слабость, приводящие к трудностям сосания, глотания и кормления. Характерны слабое спонтанное движение и дыхательная недостаточность. У части пациентов отмечается гастроэзофагеальный рефлюкс, требующий установки зонда для питания, а также атрофия языка и множественные контрактуры суставов. В редких случаях эта форма ассоциирована с кардиомиопатией. Тяжёлое поражение дыхательных и бульбарных мышц повышает риск аспирационной пневмонии;
- рецессивная миопатия, вызванная мутациями в TNNT1 (ранее известная как амишская), является подтипом тяжёлой формы. Начало — вскоре после рождения, с прогрессирующим течением. У младенцев отмечаются гипотония, множественные контрактуры и тремор, который обычно ослабевает в первые месяцы жизни. Прогрессирующая мышечная слабость сопровождается деформацией и ригидностью грудной клетки, мышечной атрофией и угрожающей жизни дыхательной недостаточностью. Тяжёлая неонатальная дыхательная патология и артрогрипоз часто приводят к летальному исходу на втором году жизни. Описаны редкие случаи с более поздним началом и нарастанием симптомов во взрослом возрасте;
- типичная форма является наиболее распространённой. Она присутствует при рождении или в течение первого года жизни и, как правило, не ограничивает продолжительность жизни. У младенцев наблюдается мышечная слабость, приводящая к диффузной гипотонии и трудностям кормления, однако моторные вехи впоследствии достигаются с задержкой. Также могут отмечаться маленький, исчерченный язык и контрактуры. Слабость дыхательных мышц может вызывать дыхательную недостаточность и ночную гиповентиляцию. Возможны нарушения походки, дисфагия, дизартрия и гнусавый голос. Мышечная слабость обычно затрагивает проксимальные мышцы, но со временем может распространиться и на дистальные. Для этой формы характерно очень медленное прогрессирование или его отсутствие, а некоторые пациенты даже демонстрируют улучшение моторных функций при активной физической тренировке;
- лёгкая форма обычно связана с началом в детском или подростковом возрасте и проявляется более слабыми симптомами в лицевой, дыхательной и шейной мускулатуре. У пациентов могут отмечаться слабое сосание в младенчестве, незначительные трудности при ходьбе и быстрая утомляемость. Несмотря на проявление в детстве, мышечная сила может улучшаться с возрастом;
- дистальная форма характеризуется преимущественной слабостью дистальной мускулатуры: кистей, стоп, голеней и предплечий. Также может вызывать тугоподвижность и контрактуры дистальных суставов;
- НМ детского возраста с замедленностью движений обычно проявляется между 10 и 20 годами. Раннее моторное развитие, как правило, не нарушено. В позднем подростковом или раннем взрослом возрасте у пациентов развивается медленно прогрессирующая мышечная слабость, и более чем у половины возникают респираторные осложнения. Ключевой характеристикой этой подгруппы является замедленность движений;
- другие (нетипичные) формы включают случаи с необычной клинической картиной, например, атипичным распределением мышечной слабости или гипертрофической кардиомиопатией. Примером может служить миопатия, вызванная мутациями в гене ADSSL1, которая является наиболее частой формой НМ в Японии, имеет начало во взрослом возрасте и сочетает проксимальную и дистальную мышечную слабость с характерными гистологическими находками.
Инструментальные исследования
Магнитно-резонансная томография: селективное поражение различных мышечных групп формирует определённую картину при магнитно-резонансной томографии. Так, для миопатии, вызванной мутациями в гене ACTA1, характерен диффузный паттерн поражения мышц бёдер и передней группы мышц голени, при этом икроножные мышцы часто остаются относительно сохранными. В случае заболевания, связанного с мутациями в гене NEB, селективность мышечного поражения варьирует в зависимости от тяжести клинической картины. При наиболее лёгком течении может наблюдаться полная сохранность мышц бедра и избирательное вовлечение только передней большеберцовой и камбаловидной мышц. При умеренной степени тяжести в процесс вовлекаются преимущественно прямая мышца бедра, латеральная широкая мышца бедра, а также мышцы задней группы бедра, такие как полусухожильная, полуперепончатая и двуглавая мышца бедра. Одновременно отмечается диффузное поражение камбаловидных и передних большеберцовых мышц. Для других генетических форм НМ специфические паттерны мышечного поражения, выявляемые при магнитно-резонансной томографии, чётко не описаны[1][5].
Лабораторные исследования
Гистологическое исследование биоптата мышечной ткани: маркером НМ являются цитоплазматические немалиновые тельца («стержни»), окрашиваемые по Гомори. Их количество и распределение в мышечных волокнах вариабельны и не коррелируют с тяжестью клинических проявлений. Часто наблюдается аномальная вариабельность размеров волокон с типичной атрофией или гипотрофией волокон первого типа и возможной гипертрофией волокон второго типа. Хотя стержни обычно цитоплазматические, электронная микроскопия иногда выявляет их ядерную локализацию. Участки с тельцами часто лишены митохондрий, а в некоторых биоптатах обнаруживается сочетание нитей и истинных стержней. Отдельные гистологические особенности, такие как скопления актиновых филаментов или специфическая форма стержней, могут указывать на мутации в определённых генах, например, ACTA1, KLHL40 или TPM3. Некроз волокон и фиброз для заболевания не характерны[6].
Иммуногистохимическое исследование служит дополнительным методом в диагностике НМ. Оно позволяет оценить состав мышечных волокон, выявив аномалии, такие как ко-экспрессия разных типов миозина или преобладание определённого типа волокон, что может наблюдаться, например, при некоторых мутациях в гене NEB. Использование специфических антител к белкам тонкого филамента, в частности к разным доменам небулина, помогает проанализировать экспрессию и распределение этих белков. В редких случаях полной инактивации гена ACTA1 иммуногистохимия может показать замещение скелетного актина на сердечныую изоформу[6].
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в ключевых генах и определить тип НМ[1].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику НМ проводят со следующими заболеваниями[7]:
- миотоническая дистрофия 1 типа;
- врождённые миастенические синдромы;
- спинальная мышечная атрофия;
- митохондриальные миопатии;
- болезнь Помпе;
- дерматомиозит.
Осложнения
Основными осложнениями НМ являются развитие сколиоза, дыхательная недостаточность и респираторные инфекции[4].
Лечение
Этиотропная терапия для пациентов с НМ не разработана. Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. При тяжёлых врождённых формах, сопровождающихся нарушением глотания, питание обеспечивается через назогастральный зонд. В случае развития дыхательной недостаточности применяется вспомогательная иссуственная вентиляция лёгких. Хирургическая коррекция необходима для лечения сколиоза, который часто развивается у пациентов и прогрессирует с возрастом[1].
Ведутся перспективные экспериментальные исследования, направленные на разработку патогенетических методов лечения. Одним из наиболее изучаемых подходов является генная терапия, целью которой выступает замена дефектного скелетного α-актина на его сердечную изоформу, которая экспрессируется в скелетных мышцах в эмбриональном периоде. Полученные предварительные результаты таких исследований дают основания для осторожного оптимизма в отношении будущих терапевтических возможностей[1].
Прогноз
Прогноз при НМ напрямую зависит от клинической формы и генетического варианта заболевания. Прогноз при тяжёлой (неонатальной) форме часто остаётся неблагоприятным, однако в медицинской практике описаны исключительные случаи улучшения состояния пациентов с течением времени. Для наиболее распространённой типичной формы характерно стабильное или очень медленно прогрессирующее течение. При этом некоторые пациенты демонстрируют положительную динамику, которая может быть связана, например, с активной физической реабилитацией. Начало заболевания в детском или подростковом возрасте, как правило, предполагает более лёгкое и благоприятное течение. В то же время рецессивная миопатия, вызванная мутациями в гене TNNT1, отличается неуклонно прогрессирующим характером, приводя к ригидности грудной клетки, рестриктивной болезни лёгких и часто заканчивается летальным исходом в детском возрасте. Доминантная форма заболевания, характеризующаяся замедленностью движений, обычно протекает более мягко[6].
Диспансерное наблюдение
Пациенты нуждаются в наблюдении невролога, ортопеда, кардиолога и пульмонолога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально[1].
Профилактика
В Российской Федерации доступна комплексная молекулярно-генетическая диагностика НМ. Она включает как прямые методы выявления патогенных мутаций, так и косвенные (сцепленный анализ) подходы, которые применяются в случаях, когда конкретный генетический дефект в семье ещё не идентифицирован. Наряду с этим, возможно проведение пренатальной ДНК-диагностики. Внедрение этих методов в клиническую практику позволяет существенно снизить риск повторного рождения ребёнка с данным заболеванием в семьях, отягощённых наследственной патологией[1].
Примечания
Литература
- Christophers B., Lopez M. A., Gupta V. A. et al. Pediatric Nemaline Myopathy: A Systematic Review Using Individual Patient Data (англ.) // Journal of Child Neurology. — 2022. — June (vol. 37, no. 7). — P. 652—663. — doi:10.1177/08830738221096316.
- Sewry C. A., Laitila J. M., Wallgren-Pettersson C. Nemaline myopathies: a current view (англ.) // Journal of Muscle Research and Cell Motility. — 2019. — June (vol. 40, no. 2). — P. 111—126. — doi:10.1007/s10974-019-09519-9.
- Laitila J., Wallgren-Pettersson C. Recent advances in nemaline myopathy (англ.) // Neuromuscular Disorders. — 2021. — October (vol. 31, no. 10). — P. 955—967. — doi:10.1016/j.nmd.2021.07.012.
- Беатриз Ромеро Н. Немалиновые миопатии: клиническое разнообразие и генетическая гетерогенность // Нервно-мышечные болезни. — 2013. — Т. 3, № 1. — С. 8—17. — doi:10.17650/2222-8721-2013-0-1-8-17.
Дополнительно по теме
Заболевания нервно-мышечного соединения и мышц | |||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Нервно-мышечное- заболевание соединения | |||||||||||||||||||||||||||
| Миопатия |
| ||||||||||||||||||||||||||
