Миопатия Броди

Первое клиническое описание выраженной мышечной скованности, возникающей при физической нагрузке и не сопровождающейся миотоническими разрядами на электромиографии, было представлено Броди в 1969 году. Патогенетическая основа этого фенотипа была установлена в 1986 году Карпати, обнаружившим дефицит белка SERCA1 в скелетных мышцах поражённых пациентов. Спустя десятилетие, в 1996 году, в двух независимых семьях был идентифицирован ответственный за заболевание ген ATP2A1^[3].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра НМ относится к первичным миопатиям (G71.8)^[4].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра НМ относится к другим уточнённым первичным поражениям мышц (8C7Y)^[5].

МБ представляет собой редкую наследственную миопатию с аутосомно-рецессивным типом наследования. Этиология заболевания напрямую связана с мутациями в гене ATP2A1, который кодирует белок SERCA1 — кальциевую АТФазу 1-го типа саркоплазматического ретикулума. Данный генетический дефект приводит к нарушению функции этого транспортного белка, отвечающего за обратный захват ионов кальция в саркоплазматический ретикулум мышечных клеток после сокращения^[3].

Патогенез заболевания обусловлен нарушением выведения ионов кальция из внутриклеточного пространства, что необходимо для расслабления мышцы. Белок SERCA играет ключевую роль в регуляции кальциевого гомеостаза в скелетных мышечных волокнах. После деполяризации сарколеммы дигидропиридиновый рецептор активирует рианодиновый рецептор 1-го типа. Это приводит к выбросу ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитозоль, где они связываются с тропонином С, запуская каскад событий, ведущих к мышечному сокращению за счёт взаимодействия актина и миозина. Завершающим этапом цикла сокращения-расслабления является активный транспорт ионов кальция обратно в саркоплазматический ретикулум с помощью белка SERCA. Снижение цитоплазматической концентрации кальция вызывает расслабление мышцы^[3][6].

При МБ мутации в гене ATP2A1 приводят к нарушению функции белка SERCA1. Это вызывает сбой в обратном захвате кальция, его задержку в цитозоле и, как следствие, стойкое напряжение и скованность мышц после их активности, что составляет суть патогенеза данного заболевания. Белок SERCA1, чья функция нарушена при МБ, экспрессируется исключительно в быстрых (тип II) мышечных волокнах. Именно поэтому характерная для заболевания мышечная скованность, провоцируемая физической нагрузкой, возникает преимущественно после фазовой активности — быстрых и интенсивных сокращений, выполняемых быстрыми волокнами. Напротив, тоническая активность, необходимая для поддержания позы и обеспечиваемая медленными волокнами, как правило, не вызывает подобных симптомов^[3][6].

За все время в мировой литературе описано лишь около 33 семей с МБ, включающих 47 пациентов. Оценочная распространённость заболевания составляет примерно 1 случай на 10 миллионов человек, что подчёркивает его исключительную редкость^[6].

Ключевым и обязательным симптомом заболевания является мышечная скованность (ригидность), провоцируемая физической нагрузкой. У большинства пациентов скованность возникает уже в начале выполнения упражнений. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются мышцы нижних конечностей, реже — верхних конечностей и век. Характерной особенностью является усиление симптомов при воздействии низких температур. Болевой синдром представлен мышечными судорогами (болезненными непроизвольными сокращениями) как во время нагрузки, так и в покое, а также миалгией, которая обычно носит распространённый характер. Субъективное ощущение мышечной слабости отмечает лишь часть пациентов^[3].

При физикальном осмотре выявляется патогномоничный признак — замедленное расслабление мышц после их повторяющегося или длительного сокращения. Этот феномен чётко демонстрируется на веках. Мышечная атрофия для МБ не характерна. Напротив, у многих пациентов наблюдается атлетическое телосложение с развитой, иногда гипертрофированной мускулатурой. Перкуссионная миотония встречается редко, сухожильные рефлексы обычно сохранены. Несмотря на выраженную симптоматику, заболевание приводит в основном к лёгкой степени функциональных ограничений. Пациенты чаще всего испытывают затруднения при беге, быстром подъёме по лестнице и занятиях спортом^[3].

При электромиографии характерным признаком является отсутствие миотонических разрядов на фоне наличия так называемых «немых контрактур»^[3].

Исследование с повторной ритмической стимуляцией нерва выявляет характерный паттерн — так называемый псевдоинкремент, или признак Арзеля. Он проявляется увеличением амплитуды и одновременным уменьшением длительности вызванного моторного ответа (М-ответа) при сохранении стабильной площади под кривой. Этот феномен наиболее выражен и систематически наблюдается при стимуляции локтевого нерва с регистрацией ответа от мышцы, приводящей большой палец, а также от трапециевидной мышцы. Короткий и длинный нагрузочные тесты не вызывают значимых изменений вызванных моторных ответов^[7].

Гистологическое исследование мышечной ткани выявляет характерный комплекс изменений. Наиболее частым и специфичным признаком является атрофия мышечных волокон второго типа, которая наблюдается у подавляющего большинства пациентов. При этом волокна первого типа, как правило, остаются сохранными. Отмечается значительное увеличение вариабельности размеров мышечных волокон. Ещё одним типичным гистологическим маркером является повышение количества внутренних ядер в мышечных волокнах. При длительном течении заболевания процент волокон с внутренними ядрами может нарастать, а сами ядра могут приобретать вытянутую форму. Дополнительным частым признаком служит изменение нормального распределения волокон. В большинстве биоптатов обнаруживается увеличение относительного процента быстрых волокон второго типа по сравнению с нормальными показателями для исследуемой мышцы. Признаки активного повреждения мышечной ткани, такие как некроз, дегенерация или регенерация волокон, наблюдаются редко и выражены минимально, что соответствует медленно прогрессирующему или стабильному характеру заболевания^[3].

Иммуногистохимическое исследование позволяет визуализировать белок SERCA, причём в быстрых мышечных волокнах окрашивание преимущественно отражает содержание изоформы SERCA1. У половины пациентов отмечается выраженное снижение концентрации SERCA1 в мышечных волокнах второго типа при сохранной экспрессии в волокнах первого типа. В другой половине случаев иммуногистохимическое окрашивание на SERCA1 может оставаться нормальным. Содержание изоформы SERCA2 в большинстве исследованных биоптатов не изменено, лишь в единичных случаях наблюдается её компенсаторное увеличение. Иммуноблоттинг, направленный на количественную оценку содержания белка SERCA1, демонстрирует более однозначные результаты. Во всех случаях исследования выявляют значительное снижение или полное отсутствие этого белка в образцах мышечной ткани пациентов^[3].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутацию в гене ATP2A1. Среди выявленных мутаций преобладают миссенс-мутации, нонсенс-мутации, сдвиги рамки считывания, а также сплайсинг-мутации^[3].

При МБ ключевым биохимическим дефектом является значительное снижение активности кальциевой АТФазы SERCA. При измерение АТФ-зависимого транспорта кальция в мембранных фракциях или Ca²⁺-зависимого гидролиза АТФ в гомогенатах мышц определяется выраженное падение активности фермента. Снижение активности составляет от 50 % до 80 % по сравнению с нормой^[3].

Дифференциальная диагностика МБ проводится со следующими заболеваниями^[3]:

• врождённые мышечные дистрофии;
• врождённые миастенические синдромы;
• глюкокортикоидная миопатия.

В редких случаях возможны серьёзные осложнения, связанные с нарушением кальциевого обмена: эпизоды рабдомиолиза после интенсивной нагрузки или общей анестезии, а также состояния, сходные с злокачественной гипертермией^[3].

Эффективного патогенетического лечения МБ не существует. Все применяемые терапевтические подходы носят исключительно симптоматический характер и имеют ограниченную эффективность. Для облегчения основных симптомов — мышечной скованности, судорог и миалгии — в клинической практике применяются различные препараты: верапамил, дантролен, мексилетин, карбамазепин, нифедипин, ацетазоламид, ибупрофен и миорелаксанты. Верапамил и дантролен, воздействующие на кальциевые каналы (дигидропиридиновые и рианодиновые рецепторы), теоретически являются наиболее эффективным, однако их применение часто ограничивается побочными эффектами. По имеющимся данным, лишь у единичных пациентов медикаментозная терапия приводила к значимому и долгосрочному улучшению состояния. Приблизительно половина пациентов не нуждается в постоянном лечении, что отражает вариабельную тяжесть симптомов и адаптацию пациентов к своему состоянию. Перспективы создания эффективной терапии связаны с изучением молекулярных механизмов болезни на животных моделях, которые являются ключевым инструментом для поиска новых потенциальных лекарственных мишеней^[3][6].

Прогноз МБ в долгосрочной перспективе обычно благоприятный. У большинства пациентов состояние остаётся стабильным на протяжении многих лет. У части больных может отмечаться медленное прогрессирование с усилением скованности, болей и судорог, однако объективного нарастания мышечной слабости или развития атрофии, как правило, не происходит^[3].

Пациенты с МБ нуждаются в диспансерном наблюдении врача-невролога, врача-ортопеда. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально.

Не разработана.