Поясно-конечностные мышечные дистрофии

Термин «поясно-конечностные мышечные дистрофии» был впервые введён в 1954 году исследователями Волтоном и Наттрасом, которые сформулировали клинические критерии этой группы заболеваний. Поскольку данные критерии опирались исключительно на фенотипические проявления, первоначальная классификация объединяла широкий спектр гетерогенных мышечных патологий. Ситуация изменилась в 1995 году с появлением классификации, основанной уже на типе наследования и конкретной генетической причине. К 2017 году было описано 34 различных типа ПКМД. В 2018 году на съезде Европейского нейромышечного центра классификация была кардинально пересмотрена: была утверждена новая система, учитывающая тип наследования, хронологический порядок открытия и поражённый белок. Данный пересмотр привёл к исключению десяти форм из группы ПКМД^[2].

Согласно современной классификации выделяют 36 типов ПКМД^[3].

ПКМД представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний. Известно, что они могут быть вызваны мутациями как минимум в 32 различных генах. Разные формы ПКМД наследуются как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, причём аутосомно-рецессивное наследование является более распространённым. Конкретный тип наследования для каждой формы определяется характером лежащей в её основе генетической мутации^[2][3].

Учитывая высокую генетическую гетерогенность ПКМД, патологические механизмы, приводящие к повреждению миоцитов и последующей дегенерации мышечных волокон, также отличаются значительным разнообразием. В основе разных форм заболевания могут лежать различные молекулярные дефекты, приводящие к нарушению критически важных клеточных процессов. К таким нарушениям относятся сбои в формировании стабильных белковых комплексов, функциональные или структурные повреждения сократительного аппарата клетки (саркомера), снижение стабильности сарколеммы (клеточной мембраны мышечного волокна), аномалии в работе ключевых ферментов и нарушения механизмов клеточного восстановления и репарации. Независимо от первоначальной причины, конечным итогом этих патологических процессов является прогрессирующее накопление повреждений в мышечной ткани. Это приводит к необратимой утрате мышечных волокон и их замещению нефункциональной жировой и соединительной тканью, что клинически проявляется нарастающей слабостью и атрофией. Даже для тех форм ПКМД, где идентифицирован конкретный генетический дефект и поражённый белок, детальный патофизиологический механизм, связывающий мутацию с клинической картиной заболевания, часто остаётся не до конца изученным и понятным^[2].

ПКМД относятся к группе редких нервно-мышечных заболеваний. Их общая распространённость в популяции оценивается в пределах 1-2 случаев на 100 000 человек. Данные эпидемиологических исследований, проведённых в России, согласуются с общемировой статистикой. Среди всех форм ПКМД преобладают аутосомно-рецессивные варианты заболевания. Наиболее часто встречающимися подтипами являются ПКМДR1 (обусловленная мутациями в гене CAPN3) и ПКМДR2 (связанная с дефектом гена DYSF). Согласно литературным данным, на долю ПКМДR1 приходится от 8 % до 26 % всех случаев ПКМД, а на долю ПКМДR2 — от 3 % до 19 %^[2].

Клиническая картина ПКМД отличается значительным разнообразием в зависимости от генетического подтипа^[4]:

• аутосомно-рецессивные формы:
  • ПКМД2A (кальпаинопатия): дебют заболевания обычно происходит в возрасте 8-15 лет, хотя возможен и в более широком диапазоне от 2 до 40 лет. Наиболее типична симметричная слабость в плечевом и тазовом поясе, напоминающая картину лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофии, но без вовлечения мимической мускулатуры. Сильнее всего страдают аксиальные мышцы туловища, ягодичные мышцы и приводящие мышцы бедра, что приводит к характерной переваливающейся, лордотической походке. Отличительными чертами являются крыловидные лопатки, контрактуры (чаще ахилловых сухожилий) и сохранная дыхательная функция. Течение медленно прогрессирующее, к инвалидному креслу пациенты обычно переходят через 11-28 лет после появления симптомов. Для данного типа ПКМД не характерно поражение миокарда;
  • ПКМД2B (дисферлинопатия): характерен полиморфизм фенотипов: классическая поясно-конечностная форма, дистальная миопатия Миоши (с преимущественным поражением икроножных мышц), смешанный вариант, а также редкие аксиальная и передняя большеберцовая миопатии. Дебют чаще в 15-35 лет. При поясно-конечностной форме слабость начинается с тазового пояса и бёдер, позже переходит на плечевой пояс. При дистальной форме рано возникают трудности с ходьбой на носках. По мере прогрессирования фенотипы становятся схожими. Течение медленное, потеря самостоятельной ходьбы наступает через 10-30 лет;
  • Саркогликанопатии (ПКМД2C-2F) обычно протекают тяжело. Дебют в детстве (6-8 лет), возможна задержка моторного развития. Характерны слабость в тазовом и плечевом поясе, крыловидные лопатки, гипертрофия икроножных мышц и языка. Прогрессирование относительно быстрое, с утратой ходьбы в 12-16 лет. Кардиомиопатия встречается примерно в 30 % случаев, чаще при формах 2E и 2F. Развивается рестриктивное поражение лёгких;
  • ПКМД2G (телетонинопатия) — редкая форма с вариабельным дебютом (от младенчества до второго десятилетия жизни). Слабость преимущественно проксимальная, но у половины пациентов отмечается слабость передней группы мышц голени (свисающая стопа). У 50 % возможна гипертрофия икр, у другой половины — их атрофия. Кардиомиопатия встречается примерно у половины пациентов;
  • ПКМД2H (ПКМДR8) преимущественно описана в популяции гуттеритов. Дебют во втором-третьем десятилетии жизни с проксимальной слабости. Течение медленное, ходьба сохраняется до 50 лет и позже. Могут отмечаться слабость мышц шеи и лица, крыловидные лопатки, судороги и контрактуры;
  • ПКМД2I (ПКМДR9) — частая форма с широким спектром тяжести: от тяжёлой врождённой дистрофии до лёгкой взрослой формы. При классическом фенотипе данного типа ПКМД заболевание дебютирует в детстве, реже у взрослых. Характерны гипертрофия икроножных мышц, мышечные боли. Кардиомиопатия встречается у 60 % пациентов, часто развивается дыхательная недостаточность. Интеллект обычно сохранён;
  • ПКМД2J (ПКМДR10, титинопатия) дебютирует в 10-30 лет медленно прогрессирующей слабостью проксимальных мышц. Со временем развивается слабость передней группы мышц голени;
  • ПКМД2K (ПКМДR11) дебютирует в 1-6 лет тяжёлой проксимальной мышечной слабостью с медленным прогрессированием. Могут наблюдаться контрактуры, сколиоз, лёгкая умственная отсталость и лицевые дисморфии;
  • ПКМД2L (ПКМДR12, анотаминопатия) — одна из самых частых дистрофий у взрослых. Дебют в 20-50 лет. Характерны асимметричная проксимальная слабость (особенно в четырёхглавой мышце бедра), мышечные боли, атрофия икр. Течение медленное, сердечно-сосудистая и дыхательная системы не страдает;
  • ПКМД2M (ПКМДR13) — редкая форма, обычно с ранним дебютом (до 2 лет) в виде гипотонии и задержки моторного развития. Течение медленное, ходьба сохраняется в первом десятилетии. Могут быть гипертрофия икр, контрактуры, слабость лица;
  • ПКМД2N (ПКМДR14) описана у небольшого числа пациентов. Дебют в детстве с трудностей при ходьбе, мышечных болей. Часты когнитивные нарушения;
  • ПКМД2O (ПКМДR15) — редкая форма, фенотип которой не установлен;
  • ПКМД2P (ПКМДR16) — редкие случаи с задержкой моторного развития, проксимальной слабостью, гипертрофией мышц бёдер или икр и умеренной или тяжёлой умственной отсталостью;
  • ПКМД2Q (ПКМДR17) — редкие случаи с дебютом в раннем детстве и медленно прогрессирующей проксимальной слабостью без иных проявлений;
  • ПКМД2S (ПКМДR18) — редкие случаи с дебютом в детстве, медленно прогрессирующей проксимальной слабостью, лёгкой или умеренной умственной отсталостью, гиперкинетическим хореиформным расстройством. Возможны судороги, атаксия;
  • ПКМД2T (ПКМДR19) — редкая форма с вариабельным дебютом (от рождения до 35 лет) и медленно прогрессирующей проксимальной слабостью. Возможны судороги, гипертрофия икр, рабдомиолиз, лёгкие когнитивные нарушения, эпилепсия, аритмии;
  • ПКМД2U (ПКМДR20) — редкие случаи с дебютом в детстве (1-12 лет) и медленно прогрессирующей проксимальной слабостью. Может сочетаться с явлениями сердечной недостаточности вследствие кардиомиопатии. Интеллект обычно сохранён;
  • ПКМД2X (ПКМДR25) описана у нескольких семей. Дебют в зрелом возрасте с медленно прогрессирующей проксимальной слабостью. Характерны синкопе из-за атриовентрикулярной блокады, которые могут предшествовать мышечным симптомам;
  • ПКМД2Z (ПКМДR21) дебютирует в третьем десятилетии поясно-конечностной слабостью с прогрессированием, крыловидными лопатками и развитием дыхательной недостаточности.
  • ПКМДR22 (болезнь Бетлема) — дебют в детстве с прогрессирующими контрактурами;
  • ПКМДR23 (ламинин-α2-связанная дистрофия) — вариабельный дебют, от тяжёлого раннего до лёгкого позднего с медленным прогрессированием. Сопутствуют неврологические проявления (эпилепсия, лейкоэнцефалопатия) и дилатационная кардиомиопатия;
  • ПКМДR24 описана у нескольких японских пациентов с ранним дебютом проксимальной слабости, гипертрофией икр и интеллектуальными нарушениями.

• аутосомно-доминантные формы:
  • ПКМД1A (миотилинопатия) — дебют варьируется от молодого до пожилого возраста. Часто начинается с дистальной слабости (свисающая стопа), но позже становится генерализованной. Течение медленное. Часты дизартрия, слабость мышц лица, кардиомиопатия и нейропатия;
  • ПКМД1B (ламинопатия) — дебют от детства до 30-35 лет. Медленно прогрессирующая проксимальная слабость. Ключевая особенность — поражение сердечно-сосудистой системы (аритмии, атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия) у двух третей пациентов, часто с семейной историей внезапной смерти;
  • ПКМД1C (кавеолинопатия) — дебют в первом-втором десятилетии. Помимо проксимальной слабости характерны миалгии, возможен рабдомиолиз. У части пациентов определяется гипертрофия икр;
  • ПКМД1D (ПКМДD1) — обычно дебют у взрослых с медленным прогрессированием. Характерна проксимальная слабость. У всех пациентов развиваются аритмия и кардиомиопатия, которые могут привести к внезапной смерти;
  • ПКМД1E (десминопатия) — дебют в 20-60 лет. Медленно прогрессирующая проксимальная слабость, ноги страдают больше рук. Кардиомиопатия не характерна;
  • ПКМД1F (ПКМДD2) — описана в одной большой семье. Дебют от младенчества до 50 лет. Ранняя проксимальная слабость, при раннем начале — быстрое прогрессирование с возможным вовлечением дыхательной мускулатуры;
  • ПКМД1G (ПКМДD3) — дебют в третьем-четвёртом десятилетии с проксимальной слабости в руках или ногах. Характерны катаракта и дистальные контрактуры;
  • ПКМД1H описана в одной семье с вариабельным дебютом и проксимальной слабостью;
  • ПКМД1I (ПКМДD4) — фенотип сходен с ПКМД2A, но мягче, с более поздним дебютом (около 35 лет) и миалгиями;
  • ПКМДD5 (болезнь Бетлема) — вариабельный дебют (от внутриутробной гипотонии до 70 лет). Характерны контрактуры, мышечные боли, судороги. Реже — дыхательная и сердечная недостаточность.

Магнитно-резонансная томография (МРТ): позволяет выявить характерные паттерны поражения мускулатуры. На снимках визуализируются патологические процессы, такие как воспаление, отёк, фиброз и признаки кальцификации мышечной ткани. Гиперинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях отмечается в наиболее поражённых мышцах и свидетельствует о замещении мышечной ткани жировой (жировая инфильтрация). Общими находками являются избирательное поражение определённых мышечных групп при сохранности других, что создаёт характерный паттерн. Как правило, раньше и сильнее всего страдают крупные проксимальные мышцы, такие как приводящие мышцы бедра, ягодичные мышцы и задняя группа мышц бедра (особенно полусухожильная и полуперепончатая). Часто наблюдается выраженное вовлечение медиальной головки икроножной мышцы. При этом такие мышцы, как портняжная и тонкая, часто остаются относительно сохранными даже на поздних стадиях заболевания, что служит важным диагностическим признаком. В отдельных формах описаны специфические паттерны, например, концентрическое распределение жировой инфильтрации в мышцах передней группы бедра^[2][4].

Игольчатая электромиография: характерные ранее рекрутирование двигательных единиц, а также двигательные потенциалы небольшой амплитуды, короткой длительности и полифазной формы. Спонтанная активность в виде фибрилляций и положительных острых волн выражена незначительно. Миотонические или псевдомиотонические разряды могут изредка отмечаться при формах ПКМД1A, ПКМД1D и ПКМД1E^[4].

Электрокардиография: возможно выявление аритмий^[4].

Эхокардиография: возможно выявлением дилатационной кардиомиопатии^[4].

Гистологическое исследование биоптата мышечной ткани: в большинстве случаев ПКМД гистологическое исследование выявляет типичные дистрофические изменения. К ним относятся различная степень дегенерации и регенерации мышечных волокон, вариабельность их размеров с наличием мелких округлых волокон, а также разрастание соединительной и жировой ткани в эндомизии. Для некоторых специфических подтипов заболевания характерны дополнительные особенности^[4]:

• ПКМД1A (миотилинопатия): в биоптате могут обнаруживаться так называемые окаймлённые вакуоли;
• ПКМД1C (кавеолинопатия): гистологическая картина часто бывает слабо выраженной, с минимальными миопатическими изменениями;
• ПКМД2B (дисферлинопатия): в образце ткани может наблюдаться воспалительный инфильтрат (Т-лимфоциты) вокруг сосудов и соединительнотканных перегородок (перимизия), а также повышенная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости;
• ПКМД2G (телетонинопатия): также могут присутствовать окаймлённые вакуоли;
• ПКМД2H: биопсия может демонстрировать черты саркотубулярной миопатии;
• ПКМД2J (титинопатия): помимо общих миопатических изменений, в мышечных волокнах также могут выявляться окаймлённые вакуоли.

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности креатинфосфокиназы^[4].

Иммуногистохимическое исследование при подозрении на ПКМД начинают с оценки основных белков сарколеммы. Первым шагом является анализ дистрофина и комплекса саркогликанов (α, β, γ, δ) для исключения наиболее частых дистрофинопатий и саркогликанопатий. Для некоторых типов ПКМД характерны специфичные изменения, выявляемые при направленном исследовании^[4]:

• ПКМД2A: диагностическим признаком служит значительное снижение или отсутствие белка кальпаина-3 при иммуноблоттинге;
• ПКМД2B: выявляется выраженный дефицит белка дисферлина как при иммуногистохимии, так и при иммуноблоте. Может сопровождаться воспалительной инфильтрацией, имитирующей миозит;
• саркогликанопатии (ПКМД2C-2F: наблюдается снижение или полное отсутствие одного или нескольких белков саркогликанового комплекса. Картина дефицита помогает предположить, в каком именно гене (SGCA, SGCB, SGCG, SGCD) следует искать мутацию;
• дистрогликанопатии (например, ПКМД2I, 2K, 2M): характерно снижение иммуномаркировки гликозилированной формы α-дистрогликана;
• ПКМД1A: в цитоплазме мышечных волокон обнаруживаются патологические белковые агрегаты, содержащие миотилин, десмин и другие белки, что типично для миофибриллярных миопатий;
• ПКМД1C: отмечается дефицит белка кавеолина-3.

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет определить мутацию в конкретном гене^[2].

Дифференциальная диагностика ПКМД проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• другие формы мышечных дистрофий (Дюшенна, Эмери—Дрейфуса);
• спинальные мышечные атрофии;
• врождённые миопатии;
• метаболические миопатии (гликогенозы, липидозы, митохондриальные болезни);
• воспалительные миопатии (полимиозит, дерматомиозит);
• токсические и лекарственные миопатии;
• паранеопластические синдромы;
• боковой амиотрофический склероз;
• системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, склеродермия).

К возможным осложнениями ПКМД относятся: дисфагия, дилатационная кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма, дыхательная недостаточность, контрактуры, сколиоз^[4].

Поскольку клинические проявления ПКМД разнообразны, основу ведения пациентов составляет симптоматическая и поддерживающая терапия. Она включает респираторную поддержку (например, ночную неинвазивную вентиляцию при дыхательной недостаточности), лечение сердечных осложнений (например, бета-блокаторы при кардиомиопатии), коррекцию питания и индивидуальные программы физической реабилитации^[3].

Активно разрабатываются методы, направленные на устранение генетической причины заболевания. К ним относятся^[3]:

• трансплантация стволовых клеток: подход основан на введении клеток, экспрессирующих функциональный белок. Существует два варианта: аутологичная трансплантация (клетки пациента модифицируются in vitro и возвращаются обратно) и аллогенная (используются клетки здорового донора). Частным случаем является трансплантация миобластов — прямое введение мышечных клеток-предшественников в поражённую мышцу;
• пропуск экзона с помощью антисмысловых олигонуклеотидов. АО — это короткие синтетические молекулы, которые связываются с пре-мРНК и «прячут» мутантный экзон от аппарата сплайсинга. В результате клетка синтезирует укороченную, но функциональную версию белка. Для доставки АО используются различные системы, включая конъюгацию с пептидами, липидами или их упаковку в наночастицы. Первые клинические испытания на пациентах с мышечной дистрофией Дюшенна показали восстановление синтеза дистрофина. Для ПКМД эффективность АО (например, для пропуска экзона в гене дисферлина) пока подтверждена только в лабораторных условиях;
• генная заместительная терапия: метод заключается во введении в клетки пациента рабочей копии дефектного гена с помощью вирусного вектора, чаще всего аденоассоциированного вируса. Клинические испытания на мышах и в пилотных исследованиях на людях продемонстрировали возможность восстановления экспрессии таких белков, как кальпаин-3, альфа- и гамма-саркогликан, белок FKRP. Для генов большого размера (например, кодирующего дисферлин) разрабатываются системы с двумя перекрывающимися адноассоциированными-векторами. Альтернативой вирусным векторам является прямая доставка гена в виде плазмидной ДНК;
• РНК-интерференция: данная технология позволяет «выключить» экспрессию мутантного аллеля на уровне матричной РНК, что особенно актуально для доминантных форм ПКМД. Например, в доклинических исследованиях на мышах с ПКМД1A метод успешно снижал уровень мутантного белка миотилина, что приводило к увеличению силы и массы мышц;
• редактирование генома — это наиболее современное направление, нацеленное на прямое исправление мутации в ДНК пациента. Эксперименты in vitro уже продемонстрировали возможность коррекции мутаций, вызывающих, например, ПКМД2A и ПКМД2B. К возможным методам относятся:
  • нуклеазы «цинковые пальцы» и TALEN-нуклеазы создают разрыв в ДНК в заданном месте, стимулируя клеточные механизмы репарации для внесения исправлений;
  • система CRISPR/Cas9 использует направляющую РНК для точного нацеливания фермента Cas9 на нужный участок генома для создания разрыва и последующего редактирования;
  • редактирование оснований позволяет напрямую конвертировать одно азотистое основание в другое (например, C в T) без создания двуцепочечного разрыва ДНК;
  • прайм-редактирование — наиболее точный метод, позволяющий вставлять, удалять или заменять любые нуклеотиды в заданном участке, также без создания двуцепочечных разрывов.

Клиническое течение и прогноз при ПКМД значительно варьируются в зависимости от генетического подтипа. В целом, формы с ранним дебютом характеризуются быстрым прогрессированием, приводящим к утрате способности к самостоятельной ходьбе в детском или подростковом возрасте и смерти от дыхательной недостаточности на втором десятилетии жизни. Формы с более поздним началом (в подростковом или взрослом возрасте) прогрессируют медленнее: некоторые пациенты сохраняют способность к ходьбе до зрелого возраста, а у других мышечная сила может оставаться почти нормальной в течение длительного времени. Основными причинами смерти пациентов с ПКМД являются прогрессирующая дыхательная недостаточность, кардиомиопатия и жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Важно отметить, что тяжесть заболевания и возраст утраты самостоятельного передвижения могут различаться не только между разными подтипами, но и среди членов одной семьи, несущих одинаковую мутацию, что указывает на влияние других генетических или средовых факторов^[4].

Пациенты с ПКМД нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении для своевременного выявления и коррекции осложнений. Даже при отсутствии симптомов пациенты из групп высокого риска по сердечным осложнениям должны проходить регулярное кардиологическое обследование. Те, у кого существует риск развития дыхательной недостаточности, требуют периодического контроля с использованием спирометрии. Эффективное ведение пациентов с ПКМД требует междисциплинарного подхода с привлечением следующих специалистов^[4]:

• ортопед — для коррекции контрактур, сколиоза, решения вопросов хирургической стабилизации суставов;
• пульмонолог — для мониторинга и поддержки дыхательной функции;
• кардиолог — для диагностики и лечения кардиомиопатии и нарушений ритма сердца;
• физиотерапевт — для разработки комплексной программы реабилитации;
• физиотерапевт и эрготерапевт — для подбора упражнений, поддержания мобильности и адаптации повседневной деятельности;
• логопед — для коррекции речевых нарушений;
• диетолог — для коррекции дисфагии и разработки оптимального рациона питания.

Не разработана.