Врождённые миопатии

Современное определение ВМ сформировалось благодаря последовательному клинико-морфологическому описанию отдельных синдромов^[2][3]:

• первой описана немалиновая миопатия (1963 год): Шай и Конон независимо друг от друга сообщили о случаях мышечной слабости у детей, в биоптатах мышц которых были обнаружены специфические палочковидные включения. Именно Шай предложил название «немалиновая» (от греческого nema — нить), отражающее нитевидный вид этих структур;
• в 1956 году Шай и Маги представили описание нового непрогрессирующего врождённого заболевания, при окрашивании выявлявшего аномальную центральную зону в мышечных волокнах. Позже, в 1960 году, Дубовиц детально охарактеризовал эту болезнь, используя гистохимические методы, и закрепил за ней термин «миопатия центрального стержня»;
• история центронуклеарных миопатий началась с работы Спиро и соавторов 1966 года, которые, наблюдая уникальные изменения, при которых мышечные волокна напоминали эмбриональные миотубулы, ввели понятие «миотубулярная миопатия». Год спустя Шер описал сходную патологию у двух сестёр, использовав название «центронуклеарная миопатия». Со временем термин «миотубулярная миопатия» стал применяться преимущественно к тяжёлой Х-сцепленной форме с неонатальным началом, а «центронуклеарная миопатия» — к более лёгким аутосомным формам с дебютом в детстве или взрослом возрасте;
• позже, для обозначения состояния с выраженным преобладанием и гипотрофией волокон первого типа при отсутствии иных значимых изменений, Брук ввёл понятие врождённой диспропорции типов мышечных волокон.

Согласно международной классификации болезней 10-го (G71.2) и 11-го (8C72) пересмотра ВМ выделены в отдельную нозологическую группу^[4][5].

Классификация ВМ основана на ведущем структурном нарушении, выявляемом при биопсии мышц. Выделяют пять основных подгрупп^[1]:

1. Стержневые миопатии: характеризуются наличием в мышечных волокнах областей разрушения миофибрилл, лишённых митохондрий (стержней или мини-стержней), что визуализируется отсутствием активности окислительных ферментов. Основные типы:
   • болезнь центрального стержня — одно крупное, обычно центрально расположенное образование;
   • миопатия с множественными маленькими стержнями — множество мелких очаговых областей без окислительной активности.
2. Немалиновые миопатии: определяются наличием в саркоплазме или ядрах мышечных волокон немалиновых тел. Включают следующие варианты:
   • стержне-немалиновая миопатия;
   • кап-миопатия (наличие «кап» — периферических зон дезориентированных миофиламентов);
   • миопатия с «зебровидными» тельцами.
3. Центронуклеарные миопатии: типичный признак — расположение ядер в центре мышечных волокон. Включают:
   • Х-сцепленную миотубулярную миопатию;
   • аутосомно-доминантные и рецессивные центронуклеарные миопатии.
4. Миопатия с врождённой диспропорцией типов волокон: определяется избирательной гипотрофией волокон 1-го типа при отсутствии других структурных аномалий.
5. Миопатия с накоплением миозина (миозиновая накопительная миопатия): ранее называлась «гиалиновой» миопатией. Характеризуется наличием в волокнах «гиалиновых телец» — зон накопления белка.

Некоторые болезни исторически относили к этой группе, но сейчас их исключили из-за иных клинических или патогенетических особенностей^[1]:

• спорадическая немалиновая миопатия с поздним началом;
• миопатия со сфероидными тельцами и саркотубулярная миопатия (ныне относят к поясно-конечностным мышечным дистрофиям и миофибриллярным миопатиям);
• миопатия с «редуцирующими» тельцами.

Генетическая причина развития ВМ отличается в зависимости от типа^[1]:

• в группе стержневых миопатий доминирующей причиной болезни центрального стержня выступают аутосомно-доминантные мутации в гене RYR1, а для миопатии с множественными маленькими стержнями известно девять ассоциированных мутаций;
• немалиновые миопатии вызываются мутациями в 13 генах: наиболее распространённой причиной аутосомно-рецессивной формы служат изменения в гене NEB, а аутосомно-доминантной — в гене ACTA1. К этой же категории относятся редкие формы: стержне-немалиновая миопатия (связана с четырьмя генами, наследуемыми как аутосомно-доминантно, так и рецессивно), кап-миопатия (пять генов) и миопатия с «зебровидными» тельцами (единственный известный ген — ACTA1);
• центронуклеарные миопатии включают X-сцепленную миотубулярную миопатию, обусловленную мутациями в гене MTM1, и аутосомные формы (доминантные и рецессивные), ассоциированные с восемью различными генами;
• миопатия с врождённой диспропорцией типов волокон связана с мутациями в 10 генах с разным типом наследования;
• миозиновая накопительная миопатия преимущественно вызывается гетерозиготными мутациями в гене MYH7.

Патогенез ВМ можно разделить на несколько ключевых механизмов, связанных с нарушением функций специфических белков в скелетной мышце^[6]:

1. Нарушение процесса возбуждения-сокращения и патология структур триад: сокращение мышцы запускается процессом сопряжения возбуждения и сокращения, который зависит от правильной организации триад — специализированных контактов между поперечными трубочками и саркоплазматическим ретикулумом. Мутации в генах, кодирующих белки, участвующие в формировании и работе триад, приводят к дефектам высвобождения кальция и мышечного сокращения. Мутации в гене RYR1, кодирующем кальциевый канал, вызывают утечку кальция, окислительный стресс и предрасположенность к злокачественной гипертермии. Мутации в генах MTM1, DNM2 и BIN1 нарушают ремоделирование мембран, биогенез поперечных трубочек и структуру триад, что ведёт к дисфункции сокращения и характерным патологиям, наблюдаемым при центронуклеарных миопатиях.

2. Нарушение взаимодействия актина и миозина и генерации силы: сократительная функция мышцы обеспечивается саркомерами, где сила генерируется за счёт циклического взаимодействия миозиновых (толстых) и актиновых (тонких) филаментов. Мутации в генах, кодирующих ключевые компоненты тонких филаментов и регуляторные белки, нарушают этот процесс. Мутации в гене NEB (кодирующем белок небулин) приводят к укорочению и снижению жёсткости тонких филаментов, что уменьшает силу сокращения. Мутации в ACTA1 (кодирующем альфа-актин скелетных мышц) нарушают полимеризацию актина и взаимодействие с миозином. Мутации в генах тропонина (TNNT1) и тропомиозина (TPM2, TPM3) меняют чувствительность миофиламентов к кальцию, что приводит либо к избыточному, либо к недостаточному мышечному тонусу.

3. Нарушение процессов развития и регенерации мышц: некоторые ВМ связаны с дефектами в формировании мышечных волокон и восстановлении после повреждений. Мутации в гене MEGF10, регулирующем пролиферацию и дифференцировку мышечных сателлитных клеток через сигнальный путь Notch, приводят к истощению пула стволовых клеток и нарушению регенерации. Мутации в гене CFL2 (кофилин 2) нарушают структуру саркомеров и процесс миогенной дифференцировки, что может объяснять ухудшение состояния в периоды активного роста.

Распространённость врождённых миопатий в популяции относительно невелика. Общая распространённость при рождении (расчётный пожизненный риск) составляет 14,9 случаев на 100 000 живорождённых. Совокупная заболеваемость к возрасту 35 лет оценивается в 12,3 случая на 100 000 населения, а точечная распространённость — 3,9 случая на 100 000 населения. Распределение по возрасту начала заболевания вариабельно и зависит от генетической формы. Наиболее часто встречающейся формой является ВМ с неспецифическими изменениями (4,1 на 100 000 живорождённых), за которой следуют стержневые миопатии и центронуклеарные миопатии (по 2,1 на 100 000). Среди генетических причин наиболее частыми являются мутации в генах MYH2 (3,9 на 100 000) и RYR1 (2 на 100 000). Гендерное распределение определяется типом наследования конкретного заболевания: поскольку большинство форм имеют аутосомный тип наследования, распространённость ВМ среди мужчин и женщин примерно одинакова. Исключением является Х-сцепленная миотубулярная миопатия, при которой болеют практически исключительно мужчины^[7].

Клиническая картина ВМ характеризуется дебютом симптомов, который чаще всего происходит с рождения или в младенчестве, однако нередко заболевание впервые проявляется в подростковом или взрослом возрасте. Течение болезни обычно медленно прогрессирующее или стабильное. Для большинства форм характерны нормальный интеллект и отсутствие поражения центральной нервной системы. К основным клиническим признакам относятся мышечная гипотония, или «синдром вялого ребёнка», генерализованная мышечная слабость, гипотрофия мышц и задержка моторного развития. Типичными являются лицевые проявления: так называемое миопатическое лицо, часто сопровождающееся птозом и ограничением движений глазодвигательных мышц. Выраженная слабость лицевой мускулатуры может приводить к трудностям кормления, требующим установки зонда в неонатальном периоде, и формированию постоянно приоткрытого рта. Нередко наблюдаются лицевые деформации, такие как удлинённая форма лица, микрогнатия и высокое готическое нёбо, а также скелетные аномалии, например, сколиоз, воронкообразная грудная клетка, врождённый вывих бедра и косолапость. Ключевым симптомом, обусловленным поражением скелетной мускулатуры, является мышечная слабость, которая часто сочетается с дыхательными нарушениями и затруднением глотания. Респираторная и бульбарная недостаточность — частые и клинически значимые проявления. При этом даже у пациентов, сохраняющих способность к самостоятельному передвижению, может наблюдаться избирательное поражение дыхательных мышц, приводящее к ночной гиповентиляции. Поражение сердца не является типичным, за исключением развития лёгочного сердца как осложнения дыхательной недостаточности. Кардиомиопатия может встречаться при формах, вызванных мутациями в генах MYH7, TTN и, реже, ACTA1^[1].

Биохимический анализ крови: характерно повышение концентрации креатинфосфокиназы^[7].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет определить мутации в конкретных генах в зависимости от типа ВМ^[2].

Для каждого типа ВМ характерны определённые структурные особенности, выявляемые при гистологическом исследовании биоптатов мышц^[1]:

• стержневые миопатии характеризуются наличием стержней в мышечных волокнах — это чётко ограниченные области разрушения миофибрилл, лишённые митохондрий, что визуализируется как неокрашенные зоны при гистохимическом окрашивании на окислительные ферменты. При болезни центрального стержня присутствует один крупный, обычно центрально расположенный стержень, в то время как при миопатии с множественными маленькими стержнями наблюдается множество мелких очаговых зон;
• немалиновые миопатии определяются присутствием немалиновых телец (стержней) в саркоплазме или ядрах мышечных волокон, которые окрашиваются в красный цвет при модифицированной трихромной окраске по Гомори;
• центронуклеарные миопатии гистологически проявляются расположением ядер в центре мышечных волокон. Ядра часто увеличены и имеют везикулярный вид, особенно при Х-сцепленной форме;
• миопатия с врождённой диспропорцией типов волокон характеризуется избирательной атрофией волокон 1-го типа, диаметр которых как минимум на 35-40 % меньше диаметра волокон 2-го типа, при отсутствии других структурных аномалий;
• миозиновая накопительная миопатия отличается наличием «гиалиновых телец» — очаговых гранулярных зон, видимых при окраске гематоксилином и эозином, которые дают положительную реакцию на АТФазу и медленный миозин.

Электромиография: характерно выявление типичных для миопатий двигательные единицы малой амплитуды и короткой продолжительности. Фибрилляции и положительные острые волны наблюдаются редко, за исключением наиболее тяжёлых фенотипов^[7].

Электрокардиография: возможны нарушения ритма и проводимости^[7].

Магнитно-резонансная томография: может наблюдаться повышение интенсивности сигнала от мышц, что указывает на патологический процесс. На снимках могут определяться признаки некроза, дегенерации или воспаления мышечных волокон. Важным маркером хронического повреждения мышц является жировая инфильтрация (замещение мышечной ткани жировой)^[8].

Дифференциальная диагностика ВМ проводится со следующими заболеваниями^[7][8]:

• врождённая мышечная дистрофия;
• врождённая миастения;
• врождённая миотоническая дистрофия;
• поясно-конечностная мышечная дистрофия;
• метаболические миопатии;
• спинальная мышечная атрофия;
• синдром Гийена — Барре;
• синдром Ламберта — Итона;
• злокачественная гипертермия;
• оссифицирующий миозит;
• миозит, ассоциированный с васкулитами.

У пациентов с ВМ могут развиваться осложнения, затрагивающие различные системы органов^[7]:

• сердечно-сосудистая система: кардиомиопатия может наблюдаться, особенно при немалиновой миопатии, болезни центрального стержня и миопатии с множественными маленькими стержнями;
• дыхательная система: дыхательная недостаточность может возникнуть при любой форме ВМ. Она более характерна или выражена при немалиновой миопатии, Х-сцепленной миотубулярной миопатии и центронуклеарной миопатии и мультиминикоровой болезни. Особенно важно оценивать дыхательную функцию перед хирургическими вмешательствами, поскольку существует риск послеоперационной дыхательной недостаточности;
• опорно-двигательный аппарат: контрактуры суставов и сколиоз являются частыми осложнениями при большинстве форм ВМ;

Пациенты с некоторыми формами ВМ, в частности с болезнью центрального стержня, вызванной мутациями в гене RYR1, предрасположены к развитию злокачественной гипертермии. Это острое, угрожающее жизни состояние, возникающее в ответ на применение ингаляционных анестетиков и миорелаксантов, что требует особых мер предосторожности при планировании любых оперативных вмешательств^[7].

Осложнения во время родов у матерей с ВМ встречаются нечасто. Однако возможны неонатальные осложнения, включая многоводие, снижение двигательной активности плода, неправильное предлежание, слабостью родовой деятельности или преждевременными родами^[7].

Общепринятого патогенетического лечения ВМ не существует. Основная задача клинического ведения — поддерживающая и симптоматическая терапия. Ключевое внимание уделяется контролю дыхательной недостаточности, которая может быть жизнеугрожающей даже при лёгкой общей симптоматике. Это часто требует применения неинвазивной или, в тяжёлых случаях, постоянной искусственной вентиляции лёгких. Другие направления включают нутритивную поддержку (вплоть до гастростомии) и ортопедическую коррекцию скелетных деформаций (сколиоз, косолапость и контрактуры)^[7].

Разрабатываются препараты, модулирующие чувствительность мышечных волокон к кальцию для усиления сокращения. К ним относятся активаторы быстрого скелетного тропонина, которые проходили клинические испытания при других заболеваниях, но пока не подтвердили эффективность при ВМ. Другой подход — использование активаторов миозина (например, омекамтив мекарбил), которые напрямую усиливают работу миозина, не влияя на уровень кальция, что потенциально снижает побочные эффекты. Также исследуются соединения, стабилизирующие кальциевый канал RYR1 и предотвращающие патологическую утечку кальция, что показало эффективность в моделях на животных^[6].

Терапия может быть направлена не на коррекцию мутировавшего гена, а на компенсацию его функции через регуляцию связанных белков в том же патогенетическом пути. Например, при ВМ, вызванных мутациями в генах MTM1, DNM2 и BIN1 (взаимодействующих в формировании поперечных трубочек), возможно терапевтическое влияние на экспрессию одного белка для улучшения состояния всей сети^[6].

Основные усилия сосредоточены на методах доставки терапевтических генов или их фрагментов в скелетные мышцы с помощью вирусных векторов (рекомбинантные аденоассоциированные вирусы). Однако существуют ограничения, такие как малая вместимость вирусного капсида для крупных генов (например, NEB) и трудности тканеспецифичной доставки. Альтернативные стратегии включают аллель-специфичное РНК-интерференцию для «выключения» мутантной копии гена и использование многофункциональных малых интерферирующих РНК, способных воздействовать на несколько типов мутаций, что расширяет терапевтические возможности^[6].

Прогноз при ВМ крайне вариабелен и определяется конкретной генетической причиной и тяжестью мутации. Он варьируется от наиболее тяжёлых форм, приводящих к гибели новорождённых и младенцев, до лёгких случаев, проявляющихся лишь незначительной мышечной слабостью с минимальным влиянием на повседневную жизнь. Фенотип может значительно различаться даже в рамках одной генетической или патологической формы. Многие младенцы демонстрируют улучшение клинической картины в первые несколько лет жизни. Однако после этого начального прогресса у части пациентов может наблюдаться утрата приобретённых навыков, например, способности ходить. Это может быть связано как с прогрессированием основного заболевания, так и с относительным отставанием силы мышц от возрастающих потребностей растущего организма Основной причиной смертности при ВМ является потеря мышечной функции, ведущая к дыхательной недостаточности или нарушению питания^[7].

К значимым рискам развития летального исхода относится предрасположенность к злокачественной гипертермии — опасной реакции на ингаляционные анестетики, которая наиболее характерна для пациентов с мутациями в гене RYR1, но может встречаться и при других форма^[7].

Амбулаторное наблюдение пациента с ВМ, независимо от возраста, требует мультидисциплинарного подхода. Координацию команды специалистов, как правило, осуществляет невролог. Список специалистов формируется в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и может включать^[7]:

• ортопеда — для коррекции скелетных деформаций (сколиоз, контрактуры);
• пульмонолога — для мониторинга и поддержки дыхательной функции;
• кардиолога — для наблюдения при формах с риском сердечных осложнений;
• гастроэнтеролога и диетолога — для организации нутритивной поддержки при нарушениях глотания;
• физиотерапевта, эрготерапевта и логопеда — для поддержания мобильности, бытовых навыков и коррекции речевых нарушений.

Генетическое консультирование является обязательным компонентом ведения семьи при диагностированной ВМ. Его основная цель — информирование о природе наследственного заболевания, типе наследования, конкретных рисках для родственников пациента и прогнозе для будущих детей. Генетическое консультирование позволяет семье принимать взвешенные репродуктивные решения, направленные на снижение риска рождения детей с врождённой миопатией, и является важнейшим элементом профилактики этих тяжёлых заболеваний^[7].