Центронуклеарные миопатии

Термин «миотубулярная миопатия» был предложен в 1966 году исследователями во главе со Спиро. Позднее, учёные, обратив внимание на ключевой микроскопический признак — смещение множества ядер в центр мышечного волокна, — предложили использовать термин «центронуклеарная миопатия». В 1985 году на основании анализа всех известных случаев было предложено разделение центронуклеарной миопатии на три генетические формы: аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную и Х-сцепленную. Последнюю, наиболее тяжёлую форму с ранним началом, дыхательной недостаточностью и неблагоприятным прогнозом, стали называть Х-сцепленной миотубулярной миопатией^[3].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ЦНМ относится к врождённым миопатиям со структурными аномалиями (8C72.01)^[4].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ЦНМ относится к врождённым миопатиям (G71.2)^[5].

ЦНМ в зависимости от типа наследования классифицируются следующим образом^[1]:

• Х-сцепленная рецессивная форма (миотубулярная миопатия), которая связана с мутациями в гене MTM1;
• аутосомно-доминантная форма, связанная с мутациями в гене DNM2;
• аутосомно-рецессивная форма, ассоциированная с мутациями в генах BIN1, RYR1, TTN и других.

ЦНМ характеризуются значительной генетической гетерогенностью и в основном связываются с мутациями в следующих генах^[6]:

• X-сцепленные рецессивные мутации в гене MTM1, кодирующем миотубуларин 1;
• аутосомно-доминантные мутации в гене DNM2, кодирующем динамин-2;
• аутосомно-доминантные или рецессивные мутации в гене BIN1, кодирующем белок BIN1;
• аутосомно-рецессивные мутации в гене RYR1, кодирующем рианодиновый рецептор скелетных мышц, и в гене TTN, кодирующем титин.

Также имеются данные об особых фенотипах ЦНМ, связанных с аутосомно-рецессивными мутациями в гене SPEG, кодирующем предпочтительно экспрессируемую в поперечнополосатых мышцах протеинкиназу, и с мутациями в гене CCDC78, кодирующем белок, содержащий спирально-спиральный домен 78^[6].

Особенности патогенеза каждой формы ЦНМ связаны с мутациями, вызывающими развитие заболевания^[2]:

• патогенез миотубулярной миопатии связан с мутациями в гене MTM1, кодирующими белок миотубуларин. Миотубуларин является фосфоинозитид-фосфатазой, дефосфорилирующей внутриклеточные сигнальные липиды — фосфатидилинозитол-3-фосфат и фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат, ключевые для мембранного транспорта и аутофагии. Дефицит миотубуларина приводит к накоплению этих липидов, что нарушает процессы эндоцитоза, созревания эндолизосом и регуляции аутофагии. В скелетных мышцах это вызывает вторичные структурные аномалии Т-трубочек, саркоплазматического ретикулума и триад, критических для связи возбуждения с сокращением;
• патогенез DNM2-связанной формы: динамин-2 — ГТФазный белок, играющий центральную роль в отщеплении мембранных везикул при эндоцитозе. Мутации нарушают его функцию в мембранном ремоделировании, что приводит к дефектам формирования и функционирования Т-трубочек и саркоплазматического ретикулума, аналогичным наблюдаемым при дефиците миотубуларина. Кроме того, доказаны нарушения в процессе аутофагии, такие как задержка созревания аутофагосом;
• патогенез BIN1-связанной формы: белок амфифизин-2 содержит BAR-домен, ответственный за изгиб мембран, и критически важен для формирования Т-трубочек в мышцах. Мутации, особенно в BAR-домене, нарушают способность белка к тубуляции мембран. Это вызывает структурные аномалии Т-трубочек и неправильную сборку триад, что приводит к нарушению высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума и дефекту связи возбуждения с сокращением;
• патогенез RYR1-связанной формы: в отличие от доминантных мутаций, рецессивные мутации в гене рианодинового рецептора обычно приводят к снижению экспрессии белка RyR1 и вторичному снижению экспресии дигидропиридинового рецептора. Это вызывает первичный дефект связи возбуждения с сокращением. Патогенез характерных гистологических изменений (центральные ядра, атрофия) при этой форме полностью не ясен и, вероятно, не связан напрямую с дефектами мембранного трафика или аутофагии, характерными для других форм, хотя нарушения кальциевого гомеостаза могут косвенно влиять на внутриклеточные пути метаболизма белков;
• патогенез TTN-связанной формы связан с нарушением функций гигантского саркомерного белка титина. Дефект может затрагивать пути, связанные с организацией мембранных структур и внутриклеточной деградацией. Мутации часто вызывают усечение С-концевой части титина, расположенной в М-диске саркомера. Это нарушает несколько критических взаимодействий:
  • связь саркомера с саркоплазматическим ретикулумом через белок обскурин, что может влиять на организацию триад;
  • сигнальные функции М-диска, включая киназный домен титина, связанный с регуляцией аутофагии и функционирования белков.

• описаны единичные случаи ЦНМ, связанные с другими генами:
  • мутации в гене MTMR14, ещё одном члене семейства миотубуларинов, могут способствовать проявлению ЦНМ, иногда в дигенном наследовании с мутацией в DNM2. Патогенез данной формы не определён;
  • мутации в гене CCDC78 описаны в одной семье с аутосомно-доминантным наследованием. Патогенез, возможно, связан с триадами, но его точная роль в патогенезе ЦНМ пока не ясна.

Точная распространённость ЦНМ неизвестна. Для X-сцепленной формы распространённость оценивается примерно в 1 случай на 50 000 новорождённых мальчиков^[6].

Дифференциальная диагностика проводится с другими формами врождённых миопатий (например, немалиновая миопатия, миопатия Бетлема), а также с иными нервно-мышечными патологиями, протекающими с синдромом выраженной мышечной гипотонии^[6].

Возможными осложнениями ЦНМ являются^[8]:

• хроническая дыхательная недостаточность, ведущая к ателектазам и аспирационной пневмонии;
• кардиомиопатия и сердечная недостаточность;
• развитие сколиоза, остеопении, контрактур суставов и пролежней;
• судороги;
• высокий риск развития депрессии и тревожных расстройств.

Лечение ЦНМ является симптоматическим и поддерживающим, направленным на устранение конкретных проявлений у каждого пациента. Основными направлениями терапии являются респираторная поддержка и коррекция питания. В зависимости от тяжести состояния пациентам может требоваться постоянная или периодическая (например, во время сна) респираторная поддержка с использованием инвазивных или неинвазивных методов вентиляции. При выраженных затруднениях глотания и питания может быть установлена гастростома. Важную роль играет физиотерапия для поддержания мышечной силы и предотвращения контрактур суставов. При развитии сколиоза рассматривается возможность хирургической коррекции. Особое внимание уделяется пациентам с мутациями в гене RYR1 из-за потенциального риска злокачественной гипертермии.

Ведутся исследования новых терапевтических подходов. Изучается применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы, показавших улучшение мышечной силы. Перспективным направлением является генная терапия, целью которой является замена дефектного гена функциональной копией для выработки нормального белка, однако этот метод пока находится на стадии разработки.

Прогноз при ЦНМ вариабелен и в значительной степени зависит от генетической формы заболевания. Наиболее тяжёлое течение характерно для X-сцепленной миотубулярной миопатии, которая зачастую приводит к летальному исходу в младенческом возрасте. Аутосомно-доминантные формы, связанные с мутациями в гене DNM2, а также ряд случаев аутосомно-рецессивной формы, вызванной мутациями в гене BIN1, как правило, имеют значительно более благоприятный прогноз. Для этих пациентов характерно более медленное прогрессирование заболевания, большая продолжительность жизни и сохранение двигательных функций по сравнению с X-сцепленной формой^[6].

Пациенты с ЦНМ нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра, пульмонолога, кардиолога, невролога и ортопеда. Объём и частота диспансерных наблюдений определяется индивидуально.

Генетическое консультирование является ключевой профилактической мерой для семей пациентов с ЦНМ. Оно позволяет определить тип наследования заболевания и оценить риск его повторного появления в семье.