Врождённая миотония
Врождённая миотони́я (ВМ) — наследственное заболевание, характеризующееся патологически повышенной возбудимостью и замедленным расслаблением скелетных мышц после произвольного движения или внешнего воздействия. Заболевание проявляется в двух основных формах: более распространённой аутосомно-доминантной (ВМ Томсена) и аутосомно-рецессивной (ВМ Беккера). Обе формы вызываются мутациями в одном и том же гене, отвечающем за работу хлорных каналов мышечных клеток. Клинические проявления обеих форм схожи, хотя рецессивная форма часто, но не всегда, протекает несколько тяжелее. Ключевым и обычно единственным проявлением болезни является миотонический синдром (задержка расслабления мышц) разной степени выраженности. Часто наблюдается выраженное развитие мускулатуры («атлетическое» телосложение), более типичное для доминантной формы. Иногда пациенты могут испытывать незначительные мышечные боли[2].
История
ВМ впервые была описана в 1876 году датским врачом Асмусом Юлиусом Томсеном. Он и несколько поколений его семьи страдали от основного симптома болезни — неспособности быстро расслаблять мышцы после произвольного усилия. Термин «врождённая миотония» в медицинскую практику ввёл немецкий невропатолог Адольф фон Штрюмпель. А название «врождённая миотония Томсена» предложил другой немецкий невролог и психиатр — Карл Вестфаль. Позже, в 1971 году, немецкий врач Эмиль Питер Беккер выделил более тяжёлую форму этого заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, которая получила название миотонии Беккера. В 1993 году было установлено, что развитие обеих форм ВМ связано с мутациями одного и того же гена, который отвечает за функцию хлорных каналов в мышцах[3].
Классификация
Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ВМ относится к миотониям (8C71.2)[4].
Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ВМ относится к миотоническим расстройствам (G71.1)[5].
По характеру наследования ВМ делится на[2]:
- аутосомно-доминантную форму (ВМ Томсена);
- аутосомно-рецессивную форму (ВМ Беккера).
Этиология
Основу этиологии ВМ составляют мутации в гене, кодирующем потенциал-зависимый хлоридный канал 1 скелетных мышц (CLCN1). Данный ген отвечает за синтез особого мембранного белка, относящегося к суперсемейству хлоридных каналов. Главная функция этого белка — обеспечивать проницаемость клеточной мембраны мышечных волокон для ионов хлора. Наследственные дефекты гена приводят к нарушению структуры и функции хлоридных каналов, что и является прямой молекулярно-генетической причиной развития заболевания[3][6].
Патологические генетические мутации, ассоциированные с аутосомно-рецессивным типом наследования, приводят к полной потере функции канала. Мутации, вызывающие аутосомно-доминантную форму, действуют по механизму доминантно-негативного эффекта. Это означает, что даже одна мутантная субъединица в димере может нарушать функцию всего канального комплекса, преимущественно влияя на процесс димеризации. Поэтому такие мутации часто локализованы в области взаимодействия субъединиц. В то время как рецессивные мутации могут быть распределены по всей структуре белка, некоторые варианты, приводящие к потере функции и расположенные вне домена димеризации, также могут проявлять доминантный тип наследования[7].
Патогенез
Патогенез ВМ обусловлен генетическим дефектом, нарушающим функцию хлоридных каналов в скелетных мышцах. В норме потенциал-зависимый хлоридный канал 1, расположенный в мембране мышечных волокон (сарколемме), играет ключевую роль в поддержании электрической стабильности. Он обеспечивает около 85 % общей ионной проводимости мембраны в состоянии покоя, эффективно противодействуя деполяризующему влиянию ионов калия, которые накапливаются в мышечных Т-трубочках после сокращения[7].
Заболевание развивается при критическом снижении хлоридной проводимости. Когда её уровень падает ниже 40 % от нормы, компенсаторные механизмы исчерпываются. Накопление калия вызывает стойкую деполяризацию мембраны, что приводит к возникновению повторяющихся, самоподдерживающихся разрядов — потенциалов действия. Именно эти аномальные электрические импульсы и становятся прямой причиной главного клинического проявления — патологически длительного и затруднённого расслабления мышцы после произвольного сокращения. Снижение проводимости примерно до половины от нормального уровня обычно остаётся бессимптомным, чем объясняется отсутствие болезни у здоровых носителей одного дефектного гена при рецессивной форме. Хроническая мышечная гипервозбудимость и постоянная функциональная нагрузка в итоге приводят к компенсаторному увеличению мышечной массы — развитию характерной гипертрофии[3][7].
Эпидемиология
Распространённость заболевания в популяциях варьируется: среди населения европейского происхождения она оценивается в 0,2—0,9 случаев на 100 000 человек, тогда как, например, в Финляндии этот показатель значительно выше и достигает 7,5 на 100 000. Генетические исследования показывают, что аутосомно-рецессивная форма встречается чаще, чем доминантная. Так, в одном крупном исследовании в Германии, охватившем 143 семейные линии, на пациентов с ВМ Томсена приходилось около 19 % случаев, в то время как на пациентов с ВМ Беккера — около 73 %. В других исследованиях доля доминантно наследуемых случаев оценивается примерно в 20 %. Заболевание поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой. Однако мышечная гипертрофия, являющаяся характерным симптомом, обычно более выражена у мужчин, что связано с их изначально большей мышечной массой[3][8].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина ВМ может значительно варьироваться, вплоть до заметных различий в проявлениях у пациентов с одинаковыми генетическими мутациями. Основным и ключевым симптомом заболевания является задержка расслабления скелетной мускулатуры после произвольного сокращения[6].
У детей раннего возраста первыми признаками могут стать трудности с кормлением, включая нарушения глотания, рефлюкс, попёрхивание и удушье. Дети могут казаться неуклюжими и часто падать даже после того, как научатся ходить. Также может наблюдаться затруднение с открыванием глаз после длительного плача. Эти симптомы часто бывают малозаметными, что требует особенно тщательного сбора анамнеза и клинического осмотра. После дебюта проявления обычно прогрессируют, а затем стабилизируются на определённом уровне[6].
Мышечная скованность при ВМ обладает характерной особенностью — она уменьшается после повторяющихся движений. Этот феномен, известный как «эффект разминки», быстро исчезает после прекращения активности. Наблюдается, что мужчины, как правило, страдают от более выраженных симптомов, чем женщины. Состояние часто ухудшается во время беременности и менструации, что указывает на возможное влияние половых гормонов на функцию хлоридных каналов[6].
Клиническая картина ВМ отличается в зависимости от формы наследования[6]:
- ВМ Беккера обычно начинается в более позднем детском возрасте, проявляется от умеренной до тяжёлой миотонией и часто сопровождается преходящей мышечной слабостью, которая в некоторых случаях может прогрессировать. Для неё характерна выраженная гипертрофия мышц, особенно крупных мышечных групп нижних конечностей;
- ВМ Томсена обычно дебютирует раньше и имеет более мягкие проявления. Прогрессирующая и постоянная слабость для неё нехарактерна. Однако клинические проявления могут сильно различаться даже среди членов одной семьи с одинаковой мутацией.
Инструментальные исследования
При проведении электромиографии при ВМ регистрируются диффузные миотонические разряды, которые представляют собой спонтанные всплески электрической активности мышечных волокон. Данный метод инструментальной диагностики, однако, не позволяет различить между собой аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную формы заболевания[6].
Электрокардиография: возможно выявление нарушения ритма и проводимости сердца[7].
При гистологическом исследовании биоптата скелетных мышц могут выявляться характерные морфологические изменения: неоднородность размеров мышечных волокон, повышенное количество центрально расположенных ядер и отсутствие волокон 2B типа[6].
Лабораторные исследования
Биохимический анализ крови: описано повышение активности креатинфосфокиназы в 3—4 раза[6].
Для подтверждения диагноза используется молекулярно-генетическое тестирование. Существует два основных подхода[7]:
- целенаправленное исследование начинается с полного секвенирования гена CLCN1 для выявления небольших мутаций: замен, делеций, вставок и нарушений в сайтах сплайсинга. Если подозревается рецессивная форма и найдена только одна мутация, следующим шагом проводится анализ на крупные делеции или дупликации экзонов всего гена. Для доминантной формы такие крупные перестройки не описаны. Более эффективной альтернативой может быть использование панели генов, связанных с каналопатиями скелетных мышц. Такой метод позволяет одновременно проанализировать CLCN1 и другие гены со сходным фенотипом, что повышает вероятность быстрой диагностики;
- комплексный геномный анализ, такой как экзомное или полногеномное секвенирование, применяется, когда клиническая картина неоднозначна или предыдущие методы не дали результата. Этот подход не требует от врача заранее определять конкретный ген-мишень и позволяет анализировать все гены одновременно.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ВМ проводится со следующими заболеваниями[6]:
- Другие недистрофические миотонии, вызванные мутацией в гене натриевых каналов (SCN4A). К ним относятся:
- врождённая парамиотония;
- гиперкалиемический периодический паралич;
- калиевая миотония.
- Миотонические дистрофии 1 и 2 типа.
Осложнения
Назначение некоторых препаратов может вызывать развитие осложнений у пациентов с ВМ[7]:
- адреналин и бета-адреностимуляторы могут усиливать симптомы миотонии;
- бета-адреноблокаторы также способны увеличивать выраженность клинических проявлений;
- колхицин может спровоцировать развитие миопатии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
- назначение суксаметония связано с риском тяжёлых осложнений (мышечные спазмы и затруднение искусственной вентиляции легких).
Лечение
Не всем пациентам с ВМ требуется медикаментозная терапия. Немедикаментозное лечение включает коррекцию образа жизни. Пациентам рекомендуется избегать известных провоцирующих факторов, таких как стресс и переохлаждение. Регулярные физические упражнения, особенно гимнастика, могут способствовать уменьшению миотонических проявлений, хотя этот эффект требует дальнейшего изучения[6].
Медикаментозная терапия направлена на снижение гипервозбудимости мышечной мембраны, преимущественно за счёт блокады натриевых каналов[6].
В терапии также применяются другие блокаторы натриевых каналов. В качестве новой терапевтической мишени рассматриваются калиевые каналы[6].
Прогноз
Прогноз для пациентов с ВМ в целом благоприятен. Заболевание, независимо от типа наследования (доминантного или рецессивного), не приводит к системным нарушениям и не сокращает продолжительность жизни. После своего дебюта симптомы обычно стабилизируются и в дальнейшем не прогрессируют. Однако ВМ Беккера, как правило, характеризуется более выраженными проявлениями, и у пациентов может сохраняться постоянная лёгкая мышечная слабость[6].
Диспансерное наблюдение
Профилактика
Основной мерой профилактики является медико-генетическое консультирование семей с отягощённой наследственностью. После точного выявления патогенной мутации в гене CLCN1 у больного члена семьи, для предотвращения рождения ребёнка с этим заболеванием становятся доступными два метода: пренатальная диагностика во время наступившей беременности и преимплантационное генетическое тестирование в цикле экстракорпорального оплодотворения, позволяющее отобрать для переноса здоровый эмбрион[7].
Примечания
Литература
- Wang X., Wang S., Qi H. et al. Clinical and genetic analysis and literature review of children with myotonia congenita due to CLCN1 mutations (англ.) // Italian Journal of Pediatrics. — 2025. — Vol. 51. — P. 183. — doi:10.1186/s13052-025-02028-1.
- Руденская Г. Е., Иванова Е. А., Галеева Н. М. Случай миотонии Беккера с эквинной деформацией стоп // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т. 112, № 8. — С. 70—71.
Дополнительно по теме
Заболевания нервно-мышечного соединения и мышц | |||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Нервно-мышечное- заболевание соединения | |||||||||||||||||||||||||||
| Миопатия |
| ||||||||||||||||||||||||||
