Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия

История изучения лЛПМД берёт своё начало в середине XIX века. Первым исследователем, который в 1848 году описал пациента с симптомами, сходными с этим заболеванием, был французский врач Гийом Дюшенн. К 1855 году он обобщил клинические наблюдения нескольких больных и позднее, с 1872 года, стал использовать для этой патологии термин «прогрессивная мышечная атрофия детства». В 1884 году неврологи Луи Ландузи и Жозеф Жюль Дежерин сообщили о редкой форме мышечной атрофии с началом в дестком возрасте, которую они также отнесли к категории прогрессивным мышечных атрофий детства. Однако уже в следующем, 1885 году, проанализировав историю семьи, где болезнь прослеживалась в пяти поколениях, эти учёные выделили наблюдаемые случаи в отдельную нозологическую единицу и дали ей собственное название: «атрофическая миопатия, лице-лопаточно-плечевой тип Ландузи — Дежерина». Несмотря на это, многие неврологи как в XIX, так и в XX веке продолжали считать, что описанная Ландузи и Дежерином миопатия полностью тождественна прогрессивной мышечной атрофии детства по Дюшенну, что привело к длительной терминологической путанице, сохранявшейся вплоть до 1970-х годов. В современной классификации историческое наследие разделено: имя Ландузи и Дежерина закрепилось за одной из конкретных форм болезни — лице-лопаточно-плечевой мышечной дистрофией типа 1А, в то время как первоначальный термин Дюшенна «прогрессивная мышечная атрофия детства» теперь понимается как одна из клинических вариаций в рамках гетерогенной группы ЛЛПМД. В целях повышения осведомлённости об этом заболевании международным днём ЛЛПМД назначено 20 июня^[1].

Выделяют ЛЛПМД 2 типов^[2]:

• тип 1А — причиной является сокращение числа D4Z4-повторов на хромосоме 4q35 (≤10 единиц) и их гипометилирование, характерен аутосомно-доминантный тип наследования;
• тип 2В — число повторов D4Z4 не сокращено. Причина — мутации в генах (например, SMCHD1, DNMT3B), регулирующих метилирование, что приводит к гипометилированию D4Z4-последовательностей. Характерна гетерогенность типов наследования.

ЛЛПМД — генетическое заболевание, в основе которого лежит патологическая экспрессия гена DUX4 в скелетных мышцах. При ЛЛПМД 1 тип заболевание обусловлено сокращением числа D4Z4-повторов на хромосоме 4q35 до 10 или менее единиц (в норме их 11-100). ЛЛПМД 2 типа возникает из-за мутаций в генах, регулирующих метилирование ДНК (например, SMCHD1 или DNMT3B). Общим для обоих типов является эпигенетическое нарушение — гипометилирование D4Z4, которое вызывает релаксацию хроматина, обуславливает аномальную экспрессию токсичного для мышечных клеток гена DUX4 и в итоге приводит к дегенерации и некрозу мышечных волокон^[3].

В основе заболевания лежит патологическая экспрессия транскрипционного фактора DUX4 в скелетных мышцах. В норме DUX4 играет ключевую регуляторную роль на самых ранних стадиях эмбрионального развития, после чего его экспрессия репрессируется во всех тканях, за исключением яичек и тимуса. Активация DUX4 в зрелых скелетных мышцах, напоминающая эмбриональный транскрипционный процесс, оказывает выраженное повреждающее действие. Большое количество белка DUX4 распределено в миобластах хаотично, а по мере их развития его экспрессия только возрастает, что в итоге приводит к дегенерации и некрозу мышечных клеток. Аномально активированный DUX4 запускает целый каскад патологических процессов, включая хроническое воспаление, окислительный стресс и блокаду нормальной дифференцировки мышц. Помимо ЛЛПМД , аномалии, связанные с DUX4, также ассоциированы с вирусными инфекциями, острым лимфобластным лейкозом и некоторыми злокачественными опухолями^[3].

ЛЛПМД является одним из наиболее распространённых наследственных нервно-мышечных заболеваний и занимает третье место по частоте среди всех мышечных дистрофий. По оценкам, распространённость ЛЛПМД в США составляет примерно 1 случай на 20 000 человек. В мировом масштабе этот показатель колеблется от 4 до 10 случаев на 100 000 населения. Для заболевания характерны гендерные различия: частота клинически выраженных случаев выше среди мужчин, в то время как бессимптомные формы и носительство патогенного варианта чаще встречаются у женщин. Манифестация болезни обычно происходит в возрасте от первого до третьего десятилетия жизни, причём у 95 % пациентов клинические признаки появляются до 20 лет. Описаны редкие случаи инфантильного (младенческого) начала заболевания^[4].

ЛЛПМД может манифестировать в любом возрасте — от младенчества до поздней взрослости, причём раннее начало обычно ассоциировано с более тяжёлым течением. Классическая клиническая картина характеризуется слабостью мышц лица, плечевого пояса и верхних конечностей, выраженной в различной степени. Чаще всего первым симптомом, на который обращают внимание пациенты, становится затруднение при поднятии рук выше уровня плеч и асимметричное отставание лопаток (крыловидные лопатки). Могут наблюдаться неполное смыкание глаз, ограниченная подвижность губ и ослабленная мимика, в том числе неполная улыбка. По мере прогрессирования болезни слабость часто распространяется на дистальные мышцы ног с преимущественным вовлечением передне-латеральной группы, что приводит к симптому свисающей стопы. На более поздних стадиях может развиваться слабость проксимальных мышц нижних конечностей, тазового пояса, а также мышц живота и спины^[4].

Более 90 % пациентов отмечают выраженную усталость, значимо снижающую качество жизни. Хроническая боль, вероятно обусловленная мышечной слабостью и неправильным положением суставов, также является частой жалобой. Прогрессирование ЛЛПМД происходит медленно, с постепенным снижением силы в поражённых мышцах. Физикальное обследование пациентов с ЛЛПМД позволяет выявить следующие проявления заболевания^[4]:

• лицевая мускулатура: слабость начинается с круговой мышцы глаза, круговой мышцы рта и скуловых мышц, что приводит к трудностям с произношением губных звуков, свистом и питьём через соломинку. Слабость часто асимметрична. Мышцы глазного яблока и глотки, как правило, не страдают;
• плечевой пояс: более чем у 82 % симптомных пациентов слабость в плечах является манифестным симптомом. Характерно нарушение фиксации лопатки и её крыловидное отстояние. Дельтовидная мышца обычно сохранна, а слабость при отведении плеча обусловлена именно нестабильностью лопатки. При ручной фиксации лопатки к грудной стенке объём движения часто улучшается. Слабость большой грудной мышцы приводит к скошенности передней подмышечной складки кверху;
• туловище и живот: слабость мышц туловища возникает рано. Нижние отделы мышц живота часто слабее верхних, что приводит к очень специфическому для ЛЛПМД симптому Бивора — смещению пупка вверх по направлению к голове при сгибании шеи;
• нижние конечности: вслед за плечевой слабостью развивается слабость тыльного сгибания стопы. Слабость передней большеберцовой мышцы является высокохарактерным признаком, в то время как задняя группа мышц голени обычно сохранна. У некоторых пациентов «степпаж» (походка с приподниманием бедра) может быть первым заметным симптомом. Более чем у 50 % пациентов мышцы тазового пояса не вовлекаются в патологический процесс.

Клиническая картина ЛЛПМД не ограничивается поражением мышц и включает ряд системных проявлений. Наиболее частым из них является нейросенсорная тугоухость, которая встречается почти у 75 % пациентов. У примерно 60 % больных наблюдаются ретинальные телеангиэктазии (патологическое расширение мелких сосудов сетчатки). Со стороны сердечно-сосудистой системы примерно у 5 % пациентов могут регистрироваться нарушения ритма сердца. Рестриктивное поражение дыхательной системы, связанное со слабостью дыхательной мускулатуры, отмечается примерно у 1 % больных. В редких случаях заболевание может сопровождаться интеллектуальными нарушениями и эпилепсией. Очень распространены расстройства дыхания во сне, которые встречаются у 39 % пациентов с ЛЛПМД и могут проявляться в виде обструктивного апноэ сна^[4].

При проведении игольчатой электромиографии в клинически поражённых мышцах у пациентов с ЛЛПМД могут регистрироваться признаки миопатии^[2].

При проведении ультразвукового исследования скелетных мышц у пациентов с ЛЛПМД выявляется характерный паттерн поражения. Наблюдается селективный (избирательный) деструктивный процесс, затрагивающий мышцы переднего отдела голени, такие как передняя большеберцовая мышца и длинный разгибатель пальцев, что соответствует клиническому симптому «свисающей стопы». Кроме того, в ряде случаев может визуализироваться компенсаторная гипертрофия подвздошно-поясничных мышц^[4].

При гистологическом исследовании мышечной ткани пациентов с ЛЛПМД: наблюдается мультифокальное распределение патологических изменений. Отмечается вариабельность размеров мышечных волокон с наличием центрально расположенных ядер. Характерна пролиферация эндомизиальной соединительной ткани. Обнаруживаются регенерирующие волокна, волокна с картиной «изъеденности молью» (модифицированная структура), а также мышечные волокна на разных стадиях фагоцитоза. Характерным признаком является наличие изолированных угловатых атрофичных волокон, а также волокон с ободковыми вакуолями. В периваскулярных и перимизиальных пространствах часто присутствуют очаги воспаления^[4].

При имммуногистохимическом исследовании выявляется экспрессия мембраноатакующего комплекса и антигенов главного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности мышечных волокон, что свидетельствует об иммуновоспалительном компоненте в патогенезе заболевания^[4].

Биохимический анализ крови: характерно повышение креатинфосфокиназы^[4].

Молекулярно-генетический анализ крови методом секвенирования по Сенгеру: характерно выявление мутации в гене DUX4^[1].

Дифференциальная диагностика ЛЛПМД проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• конечностно-поясная мышечная дистрофия;
• митохондриальные миопатии;
• миофибриллярная миопатия;
• миотоническая дистрофия 2-го типа;
• миотоническая дистрофия 1-го типа;
• болезнь Помпе с поздним началом;
• миопатия Нонаки.

Течение ЛЛПМД может сопровождаться рядом системных осложнений^[4]:

• со стороны органа зрения у значительной части пациентов (49-75 %) развивается синдром Коутса — ретинальная васкулопатия, характеризующаяся телеангиэктазиями, экссудацией и риском отслойки сетчатки;
• нейросенсорная тугоухость наблюдается у 64 % больных и может носить односторонний характер;
• у пациентов с ранним дебютом заболевания часто встречаются интеллектуальные нарушения (примерно у 40 % этой группы);
• возможны вегетативные расстройства, например, лабильная артериальная гипертензия;
• кардиальные осложнения включают различные нарушения ритма и проводимости (предсердная остановка, блокады ножек пучка Гиса), а также дилатационную кардиомиопатию.

Этиотропной терапии ЛЛПМД не существует. Все лечебные мероприятия носят симптоматический и поддерживающий характер. Основные цели лечения — сохранение и увеличение мышечной силы, замедление прогрессирования атрофии мышечной ткани, а также улучшение качества жизни пациентов. В рамках симптоматической терапии для купирования острых болевых эпизодов применяются нестероидные противовоспалительные препараты, а для контроля хронического болевого синдрома могут быть назначены антидепрессанты. Важным компонентом терапии является дозированная физическая активность, включающая лечебную гимнастику и аэробные нагрузки. В отдельных случаях пациентам может быть показано хирургическое вмешательство, чаще всего направленное на стабилизацию и фиксацию лопатки для улучшения функции плечевого пояса^[1].

С открытием роли гена DUX4 стратегия лечения сместилась в сторону таргетной терапии, целью которой является подавление его токсической экспрессии^[3].

• эпигенетическая модуляция и ингибирование сигнальных путей: одним из подходов является усиление естественного эпигенетического подавления локуса D4Z4, например, с помощью повышения активности белка SMCHD1. Другой стратегией является использование малых молекул для блокирования сигнальных каскадов, активирующих DUX4. Наиболее продвинутым в клинических испытаниях является лосмапимод — ингибитор киназы p38. В завершённых клинических исследованиях он показал способность дозозависимо снижать экспрессию DUX4 и хорошо переносился пациентами;
• терапия на уровне РНК: этот подход предполагает прямое уничтожение или блокирование матричной РНК (мРНК) гена DUX4 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов или интерференции РНК. Доклинические исследования на клеточных культурах и мышиных моделях показали, что введение таких олигонуклеотидов может значительно снижать уровень мРНК DUX4 . Системная терапия антисмысловыми олигонуклеотидами является перспективным направлением, однако клинические испытания на людях ещё не проводились;
• ненетическое редактирование (CRISPR/Cas9): технология CRISPR/Cas9 предлагает возможность точного эпигенетического или генетического исправления дефекта, потенциально обеспечивая долгосрочный терапевтический эффект после однократного введения. С её помощью можно нацелиться на сам повтор D4Z4, эпигенетические регуляторы (например, SMCHD1) или непосредственно разрушать мРНК DUX4 (с использованием Cas13). Исследования на клетках и животных моделях подтвердили эффективность в подавлении DUX4.

Для многих пациентов характерно ступенчатое ухудшение состояния с длительными периодами относительной стабилизации. Важным прогностическим фактором является сохранность жизненно важных функций: глазодвигательные и бульбарные мышцы, а также дыхательная мускулатура обычно остаются интактными, и клинически значимые нарушения вентиляции лёгких наблюдаются менее чем у 10 % больных. В результате у подавляющего большинства пациентов с ЛЛПМД продолжительность жизни не отличается от средней в популяции. Однако заболевание может приводить к значительной инвалидизации: примерно 20 % пациентов в течение жизни в различной степени нуждаются в использовании инвалидной коляски для передвижения^[4].

Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛЛПМД включает обязательный базовый и периодический контроль ключевых систем, подверженных риску осложнений. Исходное и регулярное исследование функции внешнего дыхания проводится всем пациентам, а для лиц с выявленными нарушениями, зависимым от кресла-коляски или с кифосколиозом такое обследование становится периодическим для динамической оценки. Аудиометрия выполняется при первичной диагностике, а затем ежегодно. Показаниями для консультации пульмонолога являются любые отклонения в функции лёгких, потенциально требующие респираторной поддержки. При наличии жалоб на дневную сонливость пациента направляют к сомнологу для исключения расстройств дыхания во сне. Всем больным необходима консультация офтальмолога для детального осмотра глазного дна с целью диагностики ретинальной васкулопатии (синдром Коутса)^[4].

Не разработана.