Криоглобулинемия

Криоглобулинемия была открыта в 1933 году Винтробом и Буеллом, которые впервые обнаружили явление преципитации белков сыворотки при охлаждении. Позже, Лернер и Уотсон идентифицировали эти белки как гамма-глобулины и ввели сам термин «криоглобулины». Клинические проявления, связанные с этим феноменом, начали описываться в конце 1960-х годов, что значительно изменило понимание болезни. Изначально состояние связывали с лимфомами, макроглобулинемией Вальденстрёма и так называемыми эссенциальными формами. Знаковым событием стала публикация в 1974 году классификации Бруэ, которая разделила криоглобулинемию на три типа. Перелом в представлениях о болезни произошёл в начале 1990-х годов с открытием вируса гепатита С, который был признан основной причиной того, что ранее считалось «эссенциальной» смешанной криоглобулинемии^[3].

Согласно классификации Бруэ, криоглобулинемии подразделяется на три типа в зависимости от состава иммуноглобулинов:

• тип I характеризуется наличием моноклональных иммуноглобулинов (чаще IgG или IgM) и развивается на фоне моноклональных гаммопатий, например, моноклональная гаммапатия ренального значения, или злокачественных заболеваний В-лимфоцитов (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрёма, хронический лимфоцитарный лейкоз);
• тип II характеризуется наличием смеси моноклонального IgM и поликлонального IgG. В до 90 % случаев он ассоциирован с инфекцией вирусом гепатита С, а также с другими инфекциями, аутоиммунными или лимфопролиферативными заболеваниями;
• тип III отличается наличием поликлонального IgM с ревматоидной активностью и поликлонального IgG и наблюдается при хронических инфекциях или системных заболеваниях соединительной ткани^[2][4].

Основным фактором развития криглобулинемии является инфицирование вирусом гепатита С, на который приходится до 90 % случаев. Формирование противовирусных антител IgG и IgM с ревматоидной активностью приводит к образованию иммунных комплексов и активации системы комплемента, что вызывает воспалительный процесс в кровеносных сосудах. Среди других инфекционных причин выделяют вирус гепатита B, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, парвовирус B19, а также бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, криглобулинемия ассоциирована с моноклональными гаммопатиями (множественная миелома и макроглобулинемия Вальденстрёма) системными заболеваниями соединительной ткани и лимфопролиферативными заболеваниями^[2].

Патогенез криглобулинемии различен для разных типов заболевания. При I типе основной механизм — это кристаллизация и агрегация моноклонального иммуноглобулина, которые зависят от температуры и концентрации белка. Этот процесс объясняет, почему поражения чаще возникают в дистальных отделах конечностей (где температура ниже) и в почках (где происходит концентрация белка за счёт ультрафильтрации), и приводит в первую очередь к механической закупорке мелких сосудов с минимальной воспалительной реакцией^[4].

При смешанной криоглобулинемии (типы II/III) механизм иной. Здесь ключевую роль играет образование иммунных комплексов между поликлональным IgG и IgM, обладающим активностью ревматоидного фактора. На примере ассоциированной с гепатитом С формы это выглядит так: вирус вызывает клональную экспансию В-клеток, которые секретируют моноклональный IgM. Этот IgM связывается с противовирусными IgG, формируя иммунные комплексы. Далее комплексы через систему комплемента связываются с рецепторами на эндотелиальных клетках, что запускает рекрутирование клеток и приводит к развитию системного васкулита^[4].

В развитии смешанной криоглобулинемии важную роль играют генетические факторы, такие как наличие мутации гена BAFF (фактор активации В-лимфоцитов) и генов Fc-рецепторов, особенно у инфицированных вирусом гепатита С. Согласно одной из гипотез, белок оболочки вируса E2 связывается с рецептором CD81 на В-лимфоцитах, выступая в качестве антигенного стимула. Это приводит к образованию антител и формированию иммунных комплексов, которые откладываются в стенках сосудов. Отдельные случаи сохранения васкулита даже после элиминации вируса указывают на то, что клоны В-клеток могут персистировать и после устранения антигена. Также было отмечено, что концентрация фактора активации В-клеток остаётся повышенным даже после завершения противовирусной терапии у пациентов с гепатитом С, что может приводить к рецидивам заболевания^[2].

Криглобулинемия является редким заболеванием с клинически значимой распространённостью около 1 случая на 100 000 человек, при этом в Южной Европе этот показатель выше. Криоглобулины выявляются у 15-20 % инфицированных ВИЧ, 40-65 % инфицированных вирусом гепатита С и более чем у 90 % пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/гепатита С. Криглобулинемия преимущественно поражает взрослых, с более высокой частотой встречаемости у женщин. На тип I криглобулинемии приходится от 5 % до 25 % всех случаев^[2].

Клинические проявления криглобулинемии разнообразны и затрагивают практически любые органы, что позволяет классифицировать её как системное заболевание. Для обоих типов характерны общие симптомы, такие как усталость и лихорадка, а тяжёлые поражения желудочно-кишечного тракта, сердца, лёгких или сетчатки встречаются редко. Однако между типами I и смешанной криглобулинемии существуют важные различия^[2]:

• при смешанной криглобулинемии наиболее характерно поражение кожи в виде пурпуры, иногда с некрозами. Практически у всех пациентов наблюдаются симметричные, артралгии крупных суставов, что может имитировать ревматоидный артрит, но без костных эрозий. Часто встречается сенсорно-моторная полинейропатия, а у трети пациентов развивается поражение почек по типу мембранопролиферативного гломерулонефрита.
• для криглобулинемии I типа кожные проявления сильно зависят от температуры окружающей среды и часто протекают с выраженным некрозом. Артралгии встречаются реже и могут проявляться болезненным отёком пальцев. В отличие от смешанного типа, часто наблюдается синдром гипервязкости крови, связанный с большим количеством моноклонального иммуноглобулина, что может вызывать как кровотечения, так и тромбоэмболические явления.

Периферическая нейропатия при криглобулинемии обычно начинается с сенсорных нарушений. Первыми симптомами становятся парестезии, чувство жжения, боли и онемение в ногах, которые часто провоцируются холодом. В течение нескольких недель или месяцев симптоматика прогрессирует, становится более стойкой и распространяется на верхние конечности. Характерно наличие синдрома беспокойных ног и синдрома Рейно^[5].

Двигательные расстройства присоединяются позже, локализуются преимущественно в ногах и выражены слабее, чем сенсорные. Исключительно двигательная форма нейропатии встречается примерно в 5 % случаев. Иногда в дебюте заболевания симптомы проявляются асимметрично, но со временем приобретают симметричный характер. Реже наблюдаются мононейропатии, например, мононейропатия седалищного нерва^[5].

При криглобулинемии также наблюдается поражение центральной нервной системы, которое может проявляться в виде дизартрии или центрального гемипареза. У пациентов с КМ, ассоциированной с вирусом гепатита С, часто встречаются когнитивные нарушения.^[5].

Почечные проявления при криглобулинемии включают ренальную артериальную гипертензию, нефротический синдром, острое повреждение почек и быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Течение болезни может быть крайне вариабельным: от малосимптомных форм до олигурической почечной недостаточности. Развитие терминальной стадии почечной недостаточности регистрируется менее чем в 10 % случаев^[6].

Клинический анализ мочи: характерны микрогематурия и протеинурия^[2].

Иммуноферментный анализ крови: характерно повышение концентрации криоглобулинов в сочетании с низкой концентрацией C4 компонента комплемента. Характерно также повышение концентрации антител к вирусу гепатита С^[2].

Электромиография применяется в случаях, когда присутствуют признаки поражения нервной системы. Ключевые изменения включают снижение амплитуды двигательных и сенсорных потенциалов (особенно в ногах), наличие фибрилляций и положительных острых волн в мышцах, указывающих на денервацию, а также умеренное замедление скорости проведения импульса по нервам^[2].

При гистологическом исследовании биоптата икроножного нерва выявляются характерные признаки поражения васкулитного типа. Обнаруживается воспалительная инфильтрация из макрофагов и активированных Т-лимфоцитов, расположенная периваскулярно, а также в эндоневрии и периневрии, с единичными В-лимфоцитами. Отмечаются аксональная дегенерация и демиелинизация. Ключевым диагностическим признаком является обнаружение депозитов иммуноглобулинов (как IgM, так и IgG) и компонентов системы комплемента в виде включений в субпериневральном пространстве и стенках сосудов. При этом у пациентов с вирусом гепатита С без клинически выраженной криглобулинемии, нейропатия может характеризоваться преимущественно признаками демиелинизации^[5].

Гистологическое исследование биоптата почки: при криглобулинемии ассоциированном гломерулонефрите наиболее характерна мембранопролиферативная картина. На ранних стадиях выявляются эндокапиллярная пролиферация и окклюзия капилляров клубочка белковыми массами, состоящими из иммунных комплексов. В более поздних стадиях развивается выраженная внутриклубочковая гиперклеточность за счёт моноцитов и макрофагов, что приводит к мезангиальной пролиферации и удвоению базальных мембран с образованием «двойных контуров». Фибриноидный некроз и образование полулуний встречаются редко. Васкулит междольковых артерий наблюдается примерно у трети пациентов, также могут присутствовать лимфогистиоцитарные инфильтраты в интерстиции и признаки острого повреждения канальцев^[6].

При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляются очаговые изменения, связанные с васкулитом, который и является основной причиной развития неврологической симптоматики при данном заболевании^[5].

Дифференциальная диагностика криглобулинемии проводится со следующими заболеваниями^[2][6]:

• антинейтрофильные цитоплазматические антитела-ассоциированные васкулиты;
• пурпура Шенлейна — Геноха;
• васкулит при системных заболеваниях соединительной ткани;
• ревматоидный артрит;
• рассеянный склероз;
• моноклональная гаммапатия ренального значения;
• моноклональная гаммапатия неопределённого значения.

Осложнения криглобулинемии включают артериальную гипертензию, острое повреждение почек, прогрессирование в хроническую болезнь почек с развитием терминальной почечной недостаточности, а также повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, у этих пациентов значительно чаще наблюдаются В-клеточные лимфомы^[6].

Иммуносупрессивная терапия является основой лечения при умеренных и тяжёлых формах. Стартовой схемой часто становится комбинация высоких доз глюкокортикоидов и ритуксимаба. Ритуксимаб эффективно подавляет васкулит, снижает концентрации ревматоидного фактора и истощает патологические клоны В-клеток. Для поддержания ремиссии при тяжёлом васкулите может применяться длительная терапия ритуксимабом^[2].

Плазмаферез играет роль терапии второй линии и применяется в тяжёлых ситуациях: при синдроме гипервязкости крови, язвах кожи, быстропрогрессирующей почечной недостаточности, рефрактерной нейропатии и угрожающем жизни полиорганном васкулите. Стандартный курс включает 3 процедуры в неделю в течение 2-3 недель. Для предотвращения синтеза криоглобулинов после плазмафереза часто назначают циклофосфамид или стероиды^[2].

Противовирусная терапия является обязательной для пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом, и её обычно начинают до или одновременно с иммуносупрессией^[2].

Прогноз при криглобулинемии существенно варьирует в зависимости от причины и тяжести заболевания. Среди пациентов с гепатит С-ассоциированной смешанной криглобулинемии у 25-30 % болезнь протекает бессимптомно, у 40-45 % наблюдаются лёгкие кожные проявления, у 20-30 % развивается значительное поражение органов, у 7-12 % прогрессирует до В-клеточной лимфомы, а у 2-5 % возникает угрожающий жизни васкулит. Введение в практику высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия улучшило прогноз: в крупных исследованиях уровень смертности снизился до 2,8 % за 15 месяцев наблюдения. До их появления пятилетняя выживаемость оценивалась в 75 %, а основными причинами смерти были бактериальные инфекции и терминальная печёночная недостаточность. Ключевыми негативными прогностическими факторами остаются выраженный фиброз печени и тяжёлое поражение почек^[3].

Не разработано.

Не разработана.