Макроглобулинемия Вальденстрёма

В 1943 году Ян Гёста Вальденстрём наблюдал три случая с повышенной концентрацией иммуноглобулинов и рецидивирующей пурпурой, которая преимущественно поражала нижние конечности. У этих пациентов развивалась уникальная пигментация, что привело к обозначению состояния как «пурпура гиперглобулинемическая Вальденстрёма». В 1944 году Вальденстрём описал двух пациентов с симптомами, включающими носовые кровотечения, лимфаденопатию, нормохромную анемию, повышенную скорость оседания эритроцитов, тромбоцитопению, гипоальбуминемию, низкий уровень фибриногена в крови и увеличение количества лимфоидных клеток в костном мозге. У пациентов отсутствовали костные поражения скелета и боль, что отличало это состояние от множественной миеломы. В 1944 году Вальденстрём опубликовал результаты исследования^[5].

Существуют следующие формы течения заболевания^[3]:

1. Моноклональная гаммапатия неуточнённого значения.
2. Бессимптомная или тлеющая МВ, не требует специфической терапии.
3. Симптоматическая МВ — подлежит специфической терапии.

Хотя точные причины развития МВ остаются неполностью изученными, современные данные указывают на несколько ключевых этиологических факторов. Считается, что злокачественный клон чаще всего возникает из B-лимфоцита постгерминального центра, который подвергся антигенной стимуляции, прошёл соматическую гипермутацию и трансформировался до переключения изотипа. Важную роль играет генетическая предрасположенность. Согласно клиническим исследованиям примерно у 19 % пациентов с этим заболеванием имеется как минимум один родственник первой степени родства, страдающий МВ или другим В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием^[3].

Хроническая антигенная стимуляция также рассматривается как значимый фактор риска. Прослеживается чёткая связь между развитием лимфопролиферативных заболеваний и наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний, например: системная склеродермия, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия (как теплового, так и холодового типа), ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит^[3].

Критическим фактором риска является предшествующая IgM моноклональная гаммапатия неуточнённого значения, которая рассматривается как предраковое состояние^[3].

На молекулярном уровне важнейшую роль играют соматические мутации в гене MYD88, обнаруживаемые более чем у 90 % пациентов, и в гене хемокинового рецептора CXCR4, выявляемые у 30—35 % больных. Эти генетические альтерации признаны ключевыми драйверами онкогенеза при МВ^[3].

Ключевой механизм заболевания — злокачественная трансформация B-лимфоцита с последующей гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина M. Массивная секреция моноклональных иммуноглобулинов М злокачественными клетками приводит к значительному повышению вязкости плазмы крови. Это нарушение обусловлено экспоненциальной зависимостью между концентрацией макроглобулина и вязкостью сыворотки. Повышение вязкости вызывает гемодинамические нарушения: затруднение периферического кровотока, расширение сосудов и стаз крови. Наиболее выраженные изменения возникают в системе мелких венул, где низкое давление и малый диаметр сосудов создают условия для максимального проявления реологических нарушений^[6].

Поражение нервной системы при МВ развивается вследствие нескольких патогенетических механизмов, связанных с воздействием моноклонального иммуноглобулина М и инфильтрацией лимфоплазмоцитоидными клетками. Одним из ключевых механизмов является прямое повреждение периферических нервов IgM-антителами, направленными против гликопротеинов миелиновой оболочки (например, anti-MAG — антимиелин-ассоциированный гликопротеин). Это приводит к демиелинизации периферических нервов. Другим важным патогенетическим механизмом является экстравазация и инфильтрация лимфоплазмоцитоидными клетками центральной нервной системы (синдром Бинга — Нила). Проникая в центральную нервную систему, эти клетки вызывают демиелинизацию нервных волокон, аксональную дегенерацию и прогрессирующее повреждение центральной нервной системы^[6].

Моноклональные иммуноглобулины обладают способностью к агрегации при низких температурах с образованием криоглобулинов — крупных иммунных комплексов. При снижении температуры эти макромолекулы изменяют свою конформацию, обнажая гидрофобные участки, что приводит к их преципитации в сыворотке крови и тканях. В основе патогенеза лежит уникальное свойство парапротеина обратимо криопреципитировать, образуя крупные нерастворимые комплексы. Патологический процесс обусловлен механической обструкцией сосудов преципитированными криоглобулинами, что приводит к ишемии тканей. Дополнительным повреждающим фактором является отложение иммунных комплексов в стенках сосудов с последующей активацией системы комплемента и развитием воспалительной реакции^[6].

МВ составляет около двух процентов от всех гемобластозов и до шестидесяти процентов от всех IgM секретирующих лимфом. Диагноз в среднем устанавливается пациентам в возрасте 71 года. Показатель заболеваемости, скорректированный по возрасту, равен 0,42 случая на 100 000 человек в год. При этом с возрастом вероятность заболевания значительно увеличивается, достигая 3,2 случая на 100 000 человек ежегодно среди людей старше 75 лет. Болезнь диагностируется у мужчин примерно в 3,2 раза чаще, чем у женщин^[3].

Заболевание проявляется разнообразными симптомами, которые включают неспецифические В-симптомы (лихорадка, потеря веса, утомляемость, ночная потливость) и органные поражения (лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, реже — вовлечение плевры, брюшины, почек, кожи и центральной нервной системы в виде синдрома Бинга — Нила)^[3].

У пациентов развивается синдром повышенной вязкости крови, проявляющийся геморрагическим синдромом (носовые и десневые кровотечения), неврологической симптоматикой (головные боли, головокружения, шум в ушах), сердечно-сосудистыми нарушениями и зрительными расстройствами вплоть до потери зрения из-за поражения сосудов сетчатки. Нарушение микроциркуляции может приводить к развитию неотложных состояний, особенно при поражении церебральных сосудов (например, острое нарушение мозгового кровообращения)^[3].

Поражение кожи при данном заболевании проявляется в форме васкулита мелких сосудов, которое наиболее часто характеризуется рецидивирующей пурпурой (в 70—90 % случаев). Высыпания преимущественно локализуются на нижних конечностях, но могут распространяться на туловище и верхние конечности. Кожные проявления отличаются полиморфизмом и могут включать петехиальные элементы, эритематозные, папулёзные, язвенно-некротические и уртикарные высыпания. Кожные поражения склонны к рецидивирующему течению, обычно разрешаются в течение 3—10 дней, оставляя после себя участки гиперпигментации. Язвенно-некротические элементы сохраняются более длительное время и часто осложняются вторичной инфекцией^[7].

Суставной синдром наблюдается у 40—80 % пациентов и проявляется артралгиями, а в некоторых случаях развитием неэрозивных двусторонних симметричных недеформирующих артритов с поражением как мелких, так и крупных суставов^[7].

Редкими проявлениями заболевания являются сиалоаденит, васкулит мезентериальных сосудов, интерстициальный лёгочный фиброз, коронарный васкулит с развитием инфаркта миокарда, перикардит и сердечная недостаточность^[7].

Парапротеинемическая нефропатия, проявляющаяся нефротическим синдромом с отёками, встречается крайне редко — примерно в 3,3 % случаев^[7].

Исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и в моче методом иммунофиксации: характерно выявление моноклонального иммуноглобулина М^[3].

Молекулярно-генетический анализ крови: характерно выявление мутации p. L265P в гене MYD88 и мутации в гене CXCR4 методом полимеразной цепной реакции в лимфоплазмоцитарных клетках^[3].

Клинический анализ крови: характерно выявление анемии и тромбоцитопении^[8].

Микроскопическое исследование мазка крови: могут наблюдаться нормохромная анемия и феномен монетных столбиков^[8].

При иммунофенотипировании методом проточной цитометрии клетки МВ демонстрируют следующую характеристику: экспрессируют поверхностный IgM, маркеры CD19, CD20, CD22, CD25, CD27 и FMC7. Экспрессия CD5 является вариабельной. При этом клетки не экспрессируют маркеры CD10, CD23, CD103 и CD108. Плазматические клетки в данном случае типично не экспрессируют CD138^[8].

У пациентов с подозрением на экстрамедуллярное поражение (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия) проводится комплексное обследование с целью выявления поражения внутренних органов, которое включает: компьютерную томографию скелета и органов грудной и брюшной полости и ультразвуковое исследование всех групп периферических лимфоузлов^[3][8].

При установлении диагноза МВ должны присутствовать следующие критерии^[3]:

• выявление моноклонального IgM в крови (независимо от уровня парапротеина);
• инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными клетками и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная);
• наличие мутации L265P в гене белка MYD88 при исследовании периферической крови, костного мозга, лимфатического узла или иного опухолевого субстрата.

Дифференциальная диагностика МВ проводится со следующими состояниями^[8]:

• хронический лимфоцитарный лейкоз;
• лимфома из мантийных клеток;
• лимфома маргинальной зоны;
• болезнь Кастлемана;
• реактивная плазмоцитома.

Заболевание характеризуется разнообразными органными и системными осложнениями, связанными как с прямым отложением парапротеина, так и с его иммунной активностью^[3]:

• Приблизительно у 5 % пациентов наблюдается прямое отложение моноклонального иммуноглобулина М (IgM) в тканях, включая кожу, кишечник и почки. У 10—15 % больных развивается AL-амилоидоз — редкое, но тяжёлое осложнение, при котором наиболее часто поражаются почки, сердце, печень и периферические нервы.
• Иммунная активность парапротеина может вызывать гематологические нарушения, включая тромбоцитопению, аутоиммунную гемолитическую анемию и холодовой гемолиз.
• У части пациентов наблюдается синдром Шницлера, который проявляется хронической аутоиммунной крапивницей в сочетании с другими ревматическими проявлениями: рецидивирующей лихорадкой, болями в суставах и костях. Эти системные проявления отражают аутоиммунный потенциал моноклонального IgM и его способность запускать воспалительные каскады.

Стратегия зависит от возраста пациента, группы риска по Международной прогностической шкале для макроглобулинемии Вальденстрёма, наличия цитопений, экстрамедуллярного вовлечения, нейропатии и сопутствующих заболеваний. К основным методам лечения МВ относятся^[3]:

• в терапии первой линии применяют ингибиторы CD20 (ритуксимаб), алкилирующие средства (бендамустин, циклофосфамид), ингибиторы протеасом (бортезомиб), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, занубрутиниб, акалабрутиниб), ингибиторы BCL2 (венетоклакс) и ингибиторы CD38 (даратумумаб). Препараты используются как в виде монотерапии, так и в комбинациях.
• При синдроме гипервязкости и криоглобулинемии лечение начинают с плазмафереза для быстрого снижения уровня парапротеина. При IgM-ассоциированной нейропатии также применяют плазмаферез и избегают нейротоксичных препаратов;
• после достижения ответа может быть рассмотрена поддерживающая терапия ритуксимабом в течение двух лет;
• при крупноклеточной трансформации применяют интенсивные комбинированные режимы.

Медиана выживаемости пациентов с МВ составляет приблизительно пять лет. Около 40 % пациентов проживают десять лет и более. Как правило, причиной смерти чаще являются сопутствующие заболевания пожилого возраста, чем непосредственно сама МВ^[8].

Международная прогностическая шкала для макроглобулинемии Вальденстрёма включает пять параметров, каждый из которых оценивается в 1 балл, за исключением возраста, который оценивается в 2 балла. Параметры включают: пожилой возраст (старше 65 лет), уровень гемоглобина ≤ 11,5 г/дл, количество тромбоцитов ≤ 100×10⁹/л, уровень бета-2 микроглобулина сыворотки >3 мг/л и уровень моноклонального белка >70 г/л. Сумма баллов на момент начала лечения позволяет классифицировать пациентов на группы^[8]:

• низкого риска (≤1 балла) с пятилетней выживаемостью 87 %;
• промежуточного риска (2 балла) с пятилетней выживаемостью 68 %;
• высокого риска (≥3 баллов) с пятилетней выживаемостью 36 %.

К независимым неблагоприятным факторам прогноза относятся: повышенное содержание иммунобластов/трансформированных клеток, делеция 6q. Отсутствие мутации в гене MYD88 также ассоциировано с неблагоприятным исходом^[8].

МВ может трансформироваться в диффузную В-крупноклеточную лимфому, что связано с крайне неблагоприятным прогнозом^[8].

Диспансерное наблюдение врачом-гематологом или врачом-онкологом осуществляется в период лечения и после окончания терапии МВ^[3].

Методов профилактики МВ не существует, поскольку достоверно неизвестны этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания^[3].